9. ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В РАМКАХ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

72. Поправку на различия в количественном определении между сериями исследуемого и референтного лекарственных препаратов в исследованиях биоэквивалентности для фармакокинетических параметров вводить, как правило, не допускается. Однако в исключительных случаях, если различия между сериями референтного и исследуемого лекарственных препаратов не превышают 5 процентов (с учетом требований подраздела 2 настоящего раздела), такая поправка допустима. Поправку, наряду с результатами количественного определения исследуемого и референтного лекарственного препарата, необходимо отразить в протоколе исследования.

Отбор субъектов для анализа результатов исследования

73. В статистический анализ необходимо, по возможности, включить всех субъектов, принявших лекарственный препарат. Однако субъекты, участвовавшие в перекрестном исследовании, у которых отсутствуют данные как по исследуемому лекарственному препарату, так и по референтному лекарственному препарату, или субъекты, участвовавшие в параллельном исследовании, у которых отсутствуют данные единственного периода, не должны включаться в анализ.

Обработку данных всех субъектов, принимавших лекарственный препарат, необходимо осуществлять одинаковыми методами. В протоколе исследования не допускается предусматривать включение в анализ данных о "дублерах" добровольцев только с целью замены данных исключенных субъектов. Даже если в ходе исследования не было выбываний из исследования, необходимо предусмотреть включение в анализ всех субъектов, принявших препарат. Таким образом, включать дублеров, проходящих процедуры исследования биоэквивалентности отдельно от основной выборки, не допускается.

74. В исследовании с более чем 2 группами сравнения (например, трехпериодное исследование с 2 референтными лекарственными препаратами или четырехпериодное исследование при приеме натощак и после приема пищи) анализ по каждой сравниваемой паре необходимо осуществлять лишь после предварительного исключения данных, не относящихся к сравниваемым группам.

Критерии исключения субъектов из анализа
результатов исследования

75. Для объективной оценки результатов рандомизированных исследований необходимо, чтобы наблюдение и ведение всех субъектов осуществлялось по единым правилам. Эти правила не должны зависеть от принимаемого лекарственного препарата или исхода, поэтому решение об исключении субъекта из статистического анализа необходимо принять до начала лабораторного анализа образцов.

76. Любая причина может являться критерием исключения субъектов, если она заранее описана в протоколе исследования, а решение об исключении принято до начала анализа образцов. Однако вследствие снижения статистической мощности исследования, а также при необходимом минимуме в 12 субъектов следует избегать исключения последних из исследования.

Допустимыми критериями исключения субъектов из исследования являются рвота или диарея, которые способны исказить результаты измерения концентрации анализируемого вещества. В исключительных ситуациях критерием исключения также может служить одновременное применение других лекарственных препаратов.

77. В протоколе исследования необходимо заранее описать критерии исключения субъектов. Если возникает ситуация, трактуемая как критерий исключения, сведения о ней необходимо занести в индивидуальную регистрационную карту в ходе проведения исследования. Исключение субъектов, основанное на заранее предусмотренных критериях, необходимо четко отразить и перечислить в отчете об исследовании.

78. Ввиду невозможности отделить влияние лекарственных препаратов от других факторов, влияющих на фармакокинетику, исключение данных только на основании статистического анализа или по фармакокинетическим причинам не допускается. Исключениями из данного правила являются:

а) субъекты, в плазме которых концентрация референтного лекарственного препарата не определяется или определяется лишь в незначительных количествах. Концентрации анализируемого вещества у субъекта признаются очень низкими, если его AUC не превышает 5 процентов от средней геометрической AUC референтного лекарственного препарата (рассчитанной без учета данных субъекта с выбросами). Исключение данных по этой причине допустимо лишь в единичных случаях, и в целом ставит под сомнение достоверность (валидность) проведенного исследования;

б) субъекты с ненулевой исходной концентрацией анализируемого вещества, превышающей 5 процентов от Cmax. Такие данные необходимо исключить из исследования биоэквивалентности (в соответствии с требованиями подраздела "Эффекты переноса" настоящего подраздела).

79. В отношении лекарственных препаратов с немедленным высвобождением указанные в настоящем подразделе ситуации могут возникать в случае несоблюдения субъектами режима исследования или недостаточном отмывочном периоде. В первом случае необходимо предусмотреть осмотр ротовой полости субъекта, чтобы удостовериться, что лекарственный препарат был проглочен, во втором - предусмотреть достаточный отмывочный период. Биологические образцы субъектов, исключенных из статистического анализа, необходимо проанализировать, а их результаты представить в отчете об исследовании (в соответствии с требованиями подраздела "Представление данных" настоящего подраздела).

80. Согласно разделу 4 "Проведение исследования" настоящих Правил AUC(0-t) должна перекрывать не менее 80 процентов . Тем не менее, если это правило не выполняется, исключать субъектов из статистического анализа не следует. Однако если AUC(0-t) не перекрывает 80 процентов в более чем 20 процентах случаев, следует усомниться в результатах такого исследования. Это требование не применимо к исследованиям с длительностью отбора образцов, равным 72 ч и более, когда вместо AUC(0-t) используется AUC(0-72 ч).

Анализируемые параметры и допустимые пределы

81. В исследованиях биоэквивалентности с однократным приемом лекарственного препарата к исследуемым фармакокинетическим параметрам относятся: AUC(0-t) или AUC(0-72 ч) соответственно и Сmax. Отношение данных параметров исследуемого лекарственного препарата к референтному лекарственному препарату должно лежать в интервале 80,00 - 125,00 процентов при 90 процентном доверительном интервале. Границы интервалов округляются до двух знаков после запятой.

82. К изучаемым параметрам исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов с немедленным высвобождением с определением равновесной концентрации относятся и Cmax,ss, которые должны быть в пределах указанных интервалов.

83. Если в качестве биологического материала используется моча, показатель Ae(0-t) должен лежать в интервале, описанном для AUC(0-t), а Rmax - в интервале для Cmax.

84. Статистическая оценка tmax не требуется. Однако если указывается, что быстрое высвобождение имеет клиническую значимость и влияет на начало действия или приводит к нежелательным реакциям, значимых различий в tmax и его вариабельности между исследуемым и референтным лекарственными препаратами быть не должно.

85. Допустимые пределы биоэквивалентности лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует сузить (в соответствии с требованиями подраздела 10 настоящего раздела). Для лекарственных препаратов с высокой вариабельностью Cmax в случае наличия соответствующего обоснования эти границы могут быть расширены.

Статистический анализ

86. Главное значение для оценки биоэквивалентности имеет минимизация риска ложноположительного признания биоэквивалентности. Статистический анализ исследования биоэквивалентности должен подтвердить маловероятность клинически значимого различия между биодоступностью исследуемого и референтного лекарственных препаратов. Процедуры статистической обработки следует оговорить в протоколе перед началом сбора данных.

87. В качестве основного критерия биоэквивалентности используют 90 процентные доверительные интервалы для отношения геометрических средних исследуемых фармакокинетических параметров исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата. Такой подход равносилен 2 односторонним проверкам нулевой гипотезы об отсутствии биоэквивалентности (о бионеэквивалентности) при 5 процентном уровне значимости для каждого теста.

88. Сравнение исследуемых фармакокинетических параметров проводят с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Для этого предварительно проводят логарифмическое преобразование данных (по основанию десятичного или натурального логарифма). После чего проводят дисперсионный анализ и на основе его результатов строят доверительные интервалы (в логарифмической шкале) для поиска различия между сравниваемыми лекарственными препаратами. Полученные доверительные интервалы подвергаются обратному преобразованию, чтобы построить желаемые доверительные интервалы для отношения средних в исходных (не преобразованных) единицах измерения. Использование непараметрических методов статистического анализа не допускается.

89. В протоколе исследования необходимо заранее предусмотреть выбор конкретной статистической модели анализа. Статистический анализ должен принимать во внимание источники вариабельности, способные повлиять на изучаемую переменную. В такой модели дисперсионного анализа принято использовать такие факторы, как последовательность, субъект последовательности, период и лекарственный препарат. В отношении всех этих факторов следует использовать фиксированные, а не случайные эффекты.

90. Общий принцип заключается в построении 90%-ного доверительного интервала для величины , который позволяет сделать вывод о фармакокинетической эквивалентности, если данный доверительный интервал находится в принятых границах признания биоэквивалентности.

Аналогичную процедуру следует использовать для сравнения параметров, полученных в результате исследования в равновесном состоянии или суммарного выведения с мочой, если это требуется.

91. Следует представить также данные по описательной статистике для показателя tmax. Если tmax считается клинически значимым, среднее значение и диапазон tmax следует сравнить между исследуемым и референтным лекарственным препаратом для исключения клинически значимых различий. Формальное статистическое сравнение требуется редко. Обычно размер выборки не рассчитывается, для получения необходимой статистической мощности для tmax. Если параметр tmax будет подвергаться статистическому анализу, то изучение должно основываться на непараметрических методах и проводиться с использованием непреобразованных данных. Для повышения точности оценки tmax необходимо взять достаточное количество образцов близких к ожидаемым максимальным концентрациям. Для показателей, описывающих фазу элиминации (t1/2), требуется только описательная статистика.

92. Работа с резко выделяющимися значениями (выбросами) проводится в соответствии с требованиями, изложенными в подразделе "Критерии исключения субъектов из анализа результатов исследования" настоящего раздела. Исключение данных только по причинам статистического и фармакокинетического характера не допустимо.

Исследования в нескольких группах

93. Если перекрестное исследование проведено в 2 и более группах субъектов, т.е. разбиение всей выборки на несколько групп, каждая из которых начинает участие в исследовании в разные дни (например, если из логистических соображений единовременно в клиническом центре можно провести исследование с участием ограниченного числа субъектов), в целях отражения многогруппового характера исследования необходимо модифицировать статистическую модель. В частности, в модели необходимо учесть тот факт, что периоды для первой группы отличаются от периодов для второй (и последующих) группы.

94. Если исследование проведено в двух и более группах и эти группы изучались в различных клинических центрах или в одном и том же центре, но были разделены большим промежутком времени (например, месяцами), возникает сомнение относительно возможности объединения результатов, полученных этих группах, в один анализ. Такие ситуации необходимо обсуждать с уполномоченным органом.

Если предполагается проведение исследования в нескольких группах из логистических соображений, об этом необходимо явно указать в протоколе исследования; при этом, если в отчете отсутствуют результаты статистического анализа, учитывающие многогрупповой характер исследования, необходимо представить научное обоснование отсутствия таких результатов.

Эффекты переноса

95. Не допускается использовать результаты проверки на эффект переноса для принятия каких-либо решений, влияющих на анализ (например, анализ данных, полученных только из первого периода исследования). Вероятность переноса может быть напрямую учтена при отборе образца биологической жидкости до приема лекарственного препарата во втором периоде исследования (и, если применимо, в последующих).

96. Если концентрация до приема лекарственного препарата превышает 5% от Cmax, то сведения, полученные от субъекта в данном периоде, исключаются из статистического анализа. Это значит, что в рамках двухпериодного исследования такой субъект выбывает из анализа. Продолжение исследования считается неприемлемым, если число подлежащих анализу субъектов оказалось менее 12. Данный подход не применим к исследованию эндогенных соединений.

Двухэтапный дизайн исследований биоэквивалентности

97. Исследование биоэквивалентности допускается проводить в два этапа. На первом этапе проводится исследование на начальной (первичной) группе субъектов с анализом полученных результатов. Если биоэквивалентность не подтверждается, то можно набрать дополнительную группу и объединить результаты, полученные в обеих группах для окончательного анализа. Если выбран такой подход, то нужно принять определенные меры, чтобы сохранить неизменной вероятность ошибки I рода для всего исследования, при этом статистические критерии остановки исследования необходимо четко определить до его начала. Анализ данных, полученных в ходе первого этапа, можно рассматривать как промежуточный, и оба анализа необходимо проводить по скорректированным уровням значимости. Для доверительных интервалов следует использовать скорректированную вероятность, равную не менее 90%. Например, использование 94,12%-ных доверительных интервалов для обоих анализов на первом этапе и для объединенных данных первого и второго этапов будет приемлемым, однако существует множество других вариантов, и выбор, какой уровень значимости () использовать для промежуточного анализа, является прерогативой спонсора. В протоколе необходимо заранее описать двухэтапный дизайн исследования наряду со скорректированным уровнем значимости.

98. При анализе объединенных данных, полученных в ходе двух этапов, фактор "этап" необходимо включить в модель дисперсионного анализа.

Представление данных

99. Для каждого из сравниваемых лекарственных препаратов необходимо представить все значения индивидуальных концентраций и фармакокинетических параметров, наряду с данными описательной статистики, включая геометрическое среднее, медиану, арифметическое среднее, стандартное отклонение, коэффициент вариации, максимальные и минимальные значения. Индивидуальные кривые "концентрация-время" следует представить на линейной и логарифмической шкалах. Необходимо описать метод получения фармакокинетических параметров из исходных данных и количество точек в терминальной логарифмической фазе, использованных для оценки константы скорости терминальной элиминации (которая используется для достоверной оценки ).

100. В качестве основных результатов статистического анализа изученных фармакокинетических параметров следует указывать точечные оценки и 90%-ные доверительные интервалы для отношения средних значений.

Следует также прилагать стандартные результирующие таблицы дисперсионного анализа, включая результаты статистических тестов на все эффекты в использованной модели.

101. Отчет необходимо детализировать настолько, чтобы фармакокинетический и статистический анализы можно было воспроизвести, то есть включить точное время отбора образцов после приема лекарственного препарата, концентрации анализируемых веществ, значения фармакокинетических параметров каждого субъекта в каждом периоде исследования и схему рандомизации.

102. Необходимо подробно описать все случаи выбывания и исключения субъектов из исследования. По возможности, для каждого такого субъекта в отдельном документе необходимо представить данные о концентрации и фармакокинетических параметрах, но не включать их в общий статистический анализ.

Биоаналитическую методику необходимо документировать до начала исследования (предварительная валидация) для последующего формирования валидационного отчета. Необходимо представить биоаналитический отчет в составе итогового отчета исследования биоэквивалентности. Он должен включать краткое описание использованной биоаналитической методики, результаты по всем градуировочным растворам (стандартам) и образцам для контроля качества. Необходимо представить достаточное количество хроматограмм или других исходных данных, охватывающих весь диапазон концентраций для всех градуировочных растворов (стандартов) и образцов для контроля качества, а также испытуемых (активных) образцов (все хроматограммы и другие первичные данные не менее чем от 20% субъектов с соответствующими образцами для контроля качества и градуировочными растворами/стандартами циклов, относящихся к указанным субъектам).

103. Если в отношении определенной дозировки определенного лекарственного препарата проведено несколько исследований, часть из которых подтверждает его биоэквивалентность, а часть нет, всю совокупность данных необходимо рассматривать как единое целое. В расчет необходимо принимать только исследования, указанные в части III настоящих Правил. Наличие исследований, подтверждающих биоэквивалентность, не является поводом не рассматривать исследования, в которых она не подтверждена. Заявитель должен тщательно проанализировать все результаты и обосновать наличие биоэквивалентности. В качестве альтернативы в дополнение к отдельным исследованиям, по возможности, допускается проведение обобщенного анализа всех исследований. Недопустимо обобщать исследования, не подтверждающие наличие биоэквивалентности, если исследования, подтверждающие биоэквивалентность, отсутствуют.