"Клинические рекомендации "Злокачественное новообразование бронхов и легкого" (утв. Минздравом России)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЕ НОВООБРАЗОВАНИЕ БРОНХОВ И ЛЕГКОГО

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: C34

Год утверждения (частота пересмотра): 2022

Возрастная категория: Взрослые

Пересмотр не позднее: 2024

ID: 30

Разработчик клинической рекомендации

- Ассоциация онкологов России

- Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

ALK - (anaplastic lymphoma kinase) киназа анапластической лимфомы

AUC - (area under curve) площадь под фармакологической кривой "концентрация - время" (расчет дозы карбоплатина по площади под фармакологической кривой производится по формуле Калверта (Calvert, 1989):

доза карбоплатина, мг = AUC x (клиренс креатинина + 25)

ECOG PS - (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) шкала оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы

EGFR - (epidermal growth factor receptor) рецептор эпидермального фактора роста

EUS/EBUS - (esophageal/endobronchial ultrasound) трансэзофагеальная/трансбронхиальная сонография

PD1/PD-L1 - (programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand) мембранный белок запрограммированной смерти клеток/его лиганд

RUSSCO - (Russian Society of Clinical Oncology) Российское общество клинической онкологии

MEK - (mitogen-activated protein kinase) внутриклеточная сигнальная молекула протеинкиназа, также известная как MAPK/ERK-киназа

SCC - (squamous cell carcinoma antigen) антиген плоскоклеточного рака

TNM - (от tumor, nodus и metastasis) международная классификация стадий развития раковых опухолей

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БОС-терапия - терапия с биологически обратной связью

в/в - внутривенно

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ИТ - иммунная терапия (иммунотерапия)

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

МНО - международное нормализованное отношение

МРЛ - мелкоклеточный рак легкого

МРТ - магнитно-резонансная томография

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

УДД - уровень достоверности доказательств

УУР - уровень убедительности рекомендаций

ХТ - химиотерапия

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label - офф-лейбл)

Термины и определения

Anaplastic lymphoma kinase - рецепторная тирозинкиназа из семейства инсулинзависимых рецепторов.

BRAF - онкоген, который кодирует серин-треониновую протеинкиназу B-Raf.

CTLA4 - моноклональное антитело, блокирующее антиген цитотоксических T-лимфоцитов 4-го типа, также известно как CD152. Выполняет функции рецептора, лигандом служит молекула B7.1 или B7.2.

CYFRA 21-1 - цитокератиновый фрагмент.

EGFR - протоонкоген, который кодирует внутриклеточный домен рецептора эпидермального фактора роста.

PD1 - моноклональное антитело, блокирующее рецептор программируемой смерти 1.

ROS1 - онкоген, который кодирует рецепторную тирозинкиназу, родственную киназе анапластической лимфомы, а также ряду членов семейства инсулиновых рецепторов.

Компьютерная томография (КТ) - метод получения послойных изображений при сканировании объекта веерообразным пучком рентгеновского излучения.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) - метод получения послойных изображений на основе использования ядерного магнитного резонанса и регистрации электромагнитного излучения

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - метод радионуклидной диагностики, основанный на регистрации электромагнитных волн, возникающих при аннигиляции позитронов с электронами

Предреабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

ПЭТ/КТ-исследование - одновременное проведение ПЭТ- и КТ-исследования с последующим совмещением полученных изображений

Рак легкого - злокачественное новообразование, берущее начало из эпителиальных клеток легкого.

Рентгенография органов грудной клетки - методика получения проекционного изображения исследуемого объекта при регистрации ослабленного в исследуемом объекте рентгеновского излучения

Сцинтиграфия скелета - метод радионуклидной диагностики, основанный на введении в организм пациента тропного к костной ткани радиофармацевтического препарата и последующей регистрации его распределения и накопления в скелете с помощью гамма-излучения изотопа, входящего в состав препарата

Ультразвуковая допплерография - неинвазивное исследование движущихся объектов с помощью ультразвуковых волн.

Ультразвуковое исследование - метод получения изображений структуры исследуемого объекта в результате регистрации отраженного ультразвукового сигнала.

Этапы реабилитации:

- I этап - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания;

- II этап - реабилитация в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений заболевания в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации);

- III этап - реабилитация в ранний и поздний реабилитационные периоды, период остаточных явлений заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций), кабинетах логопеда (учителя-дефектолога).

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак легкого (РЛ) - собирательное понятие, объединяющее различные по происхождению, гистологической структуре, клиническому течению и результатам лечения злокачественные эпителиальные опухоли. Развиваются они из покровного эпителия слизистой оболочки бронхов, бронхиальных слизистых желез бронхиол и легочных альвеол [1, 2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У подавляющего большинства пациентов, страдающих от РЛ (85 - 90%) развитие заболевания связано с курением, как активным, так и пассивным. Кроме того, к факторам риска можно отнести облучение (проведенную ранее лучевую терапию (ЛТ) по поводу других опухолей внутригрудной локализации), воздействие радона, асбеста, мышьяка [3].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По заболеваемости РЛ занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности - 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире.

В России в 2019 г. выявлено 49 145 новых случаев РЛ. [4]. В период с 2009 по 2019 г отмечается рост заболеваемости РЛ: 83,6 и 100,5 случаев на 100 тыс населения соответственно. При этом показатель летальности заметно снизился за этот же период (с 54,1 до 48,4 случаев на 100 тыс) [4] От него ежегодно умирает больше пациентов, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых [5].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

C34.0 Злокачественное новообразование главных бронхов, киля трахеи, корня легкого

C34.1 Злокачественное новообразование верхней доли, бронхов или легкого

C34.2 Злокачественное новообразование средней доли, бронхов или легкого

C34.3 Злокачественное новообразование нижней доли, бронхов или легкого

C34.8 Поражение бронхов или легкого, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C34.9 Злокачественное новообразование бронхов или легкого неуточненной локализации

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Международная гистологическая классификация (2015) [5]

8140/3 Аденокарцинома

8250/3 со стелющимся типом роста (lepidic) G-I

G1 8551/3 ацинарная G-II

8260/3 папиллярная G-III

8265/3 микропапиллярная

8230/3 солидная

8253/3 инвазивная муцинозная

8254/3 смешанная инвазивная муцинозная и немуцинозная

8480/3 коллоидная

8333/3 фетальная

8144/3 кишечного типа

Минимально-инвазивная аденокарцинома

8250/2 немуцинозная

8250/3 муцинозная

Преинвазивные опухоли

8250/0 Атипичная аденоматозная гиперплазия

Аденокарцинома in situ

8410/2 немуцинозная

8253/2 муцинозная

8070/3 Плоскоклеточный рак

8071/3 ороговевающий

8072/3 неороговевающий

8083/3 базалоидный

Преинвазивные опухоли

8070/2 Плоскоклеточная карцинома in situ

Нейроэндокринные опухоли

8041/3 Мелкоклеточный рак

8045/3 Комбинированный мелкоклеточный рак

8013/3 Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

8013/3 Комбинированная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

Карциноидные опухоли

8240/3 Типичный карциноид

8249/3 Атипичный карциноид

8040/0 Диффузная идиопатическая легочная нейроэндокринная гиперплазия

8012/3 Крупноклеточная карцинома

8022/3 Плеоморфная карцинома

8032/3 Веретеноклеточная карцинома

8031/3 Гигантоклеточная карцинома

8980/3 Карциносаркома

8972/3 Легочная бластома

Другие неклассифицируемые опухоли

8082/3 Лимфоэпителиомоподобная карцинома

8023/3 NUT-карцинома

Опухоли по типу опухолей слюнных желез

8430/3 Мукоэпидермоидная карцинома

8200/3 Аденокистозный рак

8562/3 Эпителиально-миоэпителиальная карцинома

8940/0 Плеоморфная аденома

Клинико-анатомическая классификация

Центральный рак легкого локализуется в бронхах (главном, промежуточном, долевом, сегментарном, субсегментарном). По направлению роста различают экзофитный (эндобронхиальный) рак, при котором опухоль растет в просвет бронха; эндофитный (экзобронхиальный) рак, при котором опухоль растет преимущественно в толщу легочной паренхимы; разветвленный рак с муфтообразным перибронхиальным ростом опухоли вокруг бронхов, а также опухоли со смешанным характером роста с преобладанием того или иного компонента [1, 2].

Периферический рак легкого локализуется в периферических отделах легкого.

Различают узловую форму опухоли, пневмониеподобный рак и рак верхушки легкого с синдромом Панкоста [1, 2].

Стадирование

Для определения стадии РЛ используется Международная классификация стадий злокачественных новообразований TNM (от Tumor, Nodus и Metastasis) (8-е издание, 2017) [6, 7] (табл. 1).

T - первичная опухоль

TX - первичная опухоль не может быть оценена или опухоль верифицирована путем обнаружения злокачественных клеток в мокроте или лаваже, при этом опухоль не визуализируется при бронхоскопии.

T0 - первичная опухоль не определяется.

Tis - карцинома in situ.

T1 - опухоль достигает 30 мм в диаметре или менее в наибольшем измерении, окружена легочной паренхимой или висцеральной плеврой, нет признаков инвазии проксимальнее долевого бронха при бронхоскопии (это значит, что опухоль не расположена в главном бронхе).

T1mi - минимально инвазивная аденокарцинома.

T1a - опухоль 10 мм в диаметре или менее в наибольшем измерении.

T1b - опухоль от 10 до 20 мм в диаметре в наибольшем измерении.

T1c - опухоль от 20 до 30 мм в диаметре в наибольшем измерении.

T2 - опухоль от 31 до 50 мм в диаметре в наибольшем измерении или опухоль в сочетании с вовлечением главного бронха, независимо от расстояния до карины, но без ее поражения; с поражением висцеральной плевры; с ателектазом или обструктивным пневмонитом, который располагается в прикорневых отделах, вовлекает часть или все легкое.

T2a - опухоль от 31 до 40 мм в диаметре в наибольшем измерении или опухоль, размер которой не может быть определен (например, если опухоль неотделима от ателектаза).

T2b - опухоль от 41 до 50 мм в диаметре в наибольшем измерении.

T3 - опухоль от 51 до 70 мм в диаметре в наибольшем измерении или прямая инвазия в грудную стенку (включая париетальную плевру и опухоли верхней борозды), диафрагмальный нерв, париетальный перикард, а также метастатические узлы (узел) в той же доле.

T4 - опухоль более 70 мм в диаметре в наибольшем измерении или поражение диафрагмы, средостения, сердца, крупных сосудов, трахеи, возвратного гортанного нерва, пищевода, тела позвонка, бифуркации трахеи, висцерального перикарда, а также метастатические узлы (узел) в других ипсилатеральных долях.

N - вовлечение регионарных лимфатических узлов

Nx - невозможно дать оценку регионарных лимфатических узлов.

N0 - нет метастазов в регионарных лимфатических узлах.

N1 - метастазы в ипсилатеральных перибронхиальных и/или ипсилатеральных корневых лимфатических узлах или метастазы во внутрилегочных лимфатических узлах, включая прямое поражение лимфатических узлов.

N2 - метастазы в ипсилатеральных медиастинальных и/или субкаринальных лимфатических узлах.

N3 - метастазы в контралатеральных медиастинальных, контралатеральных корневых, ипсилатеральных или контралатеральных любых лестничных или надключичных лимфатических узлах.

M - отдаленные метастазы

M0 - нет отдаленных метастазов.

M1 - отдаленные метастазы есть.

M1a - опухолевые узлы в контралатеральном легком, опухолевое узелковое поражение плевры, метастатический плевральный или перикардиальный выпот.

M1b - одиночный отдаленный опухолевый узел.

M1c - множественные внелегочные метастазы в одном или нескольких органах.

Для уточнения локализации отдаленного метастатического очага (M) применяют дополнительную градацию:

ADP - почки

BRA - головной мозг

HEP - печень

LYM - лимфатические узлы

MAR - костный мозг

OSS - кости

OTH - другие

PER - брюшная полость

PLE - плевра

PUL - легкое

SADP - надпочечники

SKI - кожа

При клинической оценке распространенности опухолевого процесса перед символами TNM ставится "c", а при патогистологической классификации - "p". Требования к определению категории pT, pN, pM аналогичны таковым для категории cT, cN, cM. Символ pN может быть оценен при исследовании не менее 6 лимфатических узлов, 3 из которых средостенные, из них 1 - бифуркационный.

Таблица 1. Стадирование рака легкого по международной классификации стадий злокачественных новообразований TNM (8-е издание, 2017)

Сокращения: T - первичная опухоль, N - вовлечение регионарных лимфатических узлов, M - отдаленные метастазы.

Для мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) также применяется упрощенная классификация по степени распространенности: локализованная форма и распространенная форма. Локализованная форма характеризуется распространенностью опухолевого процесса в одном легком и средостении, в пределах гемиторакса и возможностью облучения одним полем.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клинические симптомы опухолевого поражения могут сочетаться с симптомами сопутствующих осложнений. Первичные симптомы - кашель, одышка, боль в груди, кровохарканье, общие симптомы - слабость, утомляемость, снижение аппетита. К клиническим проявлениям относятся также паранеопластические синдромы. Возможно и бессимптомное течение РЛ.

Критерии установления диагноза: при наличии результатов комплексного обследования по оценке распространенности опухолевого процесса и морфологической верификации диагноз "рак легкого" считается доказанным. Если в силу каких-либо обстоятельств провести верификацию диагноза не представляется возможным, то на основании клинико-рентгенологической картины, по решению консилиума, может быть определена тактика лечения.

2.1 Жалобы и анамнез

Выраженность клинической симптоматики при РЛ зависит от клинико-анатомической формы новообразования, его гистологической структуры, локализации, размеров и типа роста опухоли, характера метастазирования, сопутствующих воспалительных изменений в бронхах и легочной ткани [1].

Кашель при центральном РЛ у большинства пациентов сухой, временами надсадный. С нарастанием обтурации бронха кашель может сопровождаться мокротой слизистого или слизисто-гнойного характера.

Кровохарканье может проявляться в виде прожилок алой крови в мокроте или в виде диффузно окрашенной мокроты.

Одышка выражена тем ярче, чем крупнее просвет пораженного бронха при центральном раке, или ее выраженность зависит от размера периферической опухоли, т.е. степени сдавления анатомических структур средостения, особенно крупных венозных стволов, бронхов и трахеи.

Боль в грудной клетке различной интенсивности на стороне поражения может быть обусловлена локализацией новообразования в плащевой зоне легкого, особенно при прорастании опухолью плевры и грудной стенки, а также наличием плеврального выпота или ателектаза легкого с признаками обтурационного пневмонита.

При наличии периферического рака верхушки легкого может наблюдаться симптомокомплекс, описанный Панкостом (H. Pancoast) в 1924 г. (боль в участке плечевого сустава и плеча, атрофия мышц предплечья, синдром Горнера). Рентгенологическими особенностями этой формы считают локализацию опухолевого узла в области верхушки, сравнительно быстрое прорастание в плевру, деструкцию I, II ребер, а иногда и поперечных отростков позвонков.

Синдром сдавления верхней полой вены (цианоз, отек лица, шеи, верхних конечностей, развитые подкожные венозные коллатерали на туловище) наиболее характерен для МРЛ, при котором часто наблюдается массивное поражение лимфатических узлов средостения и, как следствие, сдавление верхней полой вены.

Перечисленные симптомы и синдромы не патогномоничны для РЛ и могут иметь место при неопухолевой легочной и общесоматической внелегочной патологии. Так, кровохарканье может наблюдаться при туберкулезе легкого и декомпенсированной кардиальной патологии, одышка - при хронической обструктивной болезни легких, боли в грудной клетке - при воспалительных плевритах, радикулитах, межреберной невралгии, кашель - при простудных, вирусных инфекциях, туберкулезе и гнойных процессах в легких, а симптомы общей интоксикации присущи большой группе заболеваний.

У некоторых пациентов выявляются паранеопластические синдромы, связанные с гиперпродукцией гормонов (синдромы секреции адренокортикотропного, антидиуретического, паратиреоидного гормонов, эстрогенов, серотонина).

РЛ может сопровождаться тромбофлебитом, различными вариантами нейро- и миопатии, своеобразными дерматозами, нарушениями жирового и липидного обмена, артралгическими и ревматоидноподобными состояниями. Нередко проявляется остеоартропатией (синдромом Мари-Бамбергера), заключающейся в утолщении и склерозе длинных трубчатых костей голеней и предплечий, мелких трубчатых костей кистей и стоп, припухлости суставов (локтевых, голеностопных), колбовидном утолщении концевых фаланг пальцев кистей (синдроме "барабанных палочек") [1]. При периферическом раке верхушки легкого возможно появление синдрома Бернара-Горнера (птоза, миоза, энофтальма) в сочетании с болями в плечевом суставе и плече, прогрессирующей атрофией мышц дистальных отделов предплечья, обусловленными непосредственным распространением опухоли через купол плевры на плечевое сплетение, поперечные отростки и дужки нижних шейных позвонков, а также симпатические нервы [2].

Возможно бессимптомное развитие заболевания, при котором оно становится случайной рентгенологической находкой.

- При сборе анамнеза у всех пациентов рекомендуется обращать внимание на стаж курения и количество потребляемых сигарет, профессиональные вредности для верификации диагноза и определения адекватной лечебной тактики [1 - 3].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуются тщательный физикальный осмотр у всех пациентов, включающий пальпацию шейно-надключичных зон, оценка нутритивного статуса для верификации диагноза [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется в целях дифференциальной диагностики на этапе установки диагноза и в целях оценки эффективности лечения определять уровень следующих онкомаркеров (в зависимости от гистологической структуры РЛ):

- нейронспецифической енолазы при МРЛ [1];

- растворимого фрагмента цитокератина 19 (CYFRA 21-1) в крови, антигена плоскоклеточной карциномы (squamous cell carcinoma antigen, SCC) в крови;

- CYFRA 21-1 в крови, антигена аденогенных типов рака CA-125 в крови при аденокарциноме [8];

- CYFRA 21.1 и SCC в крови, ракового эмбрионального антигена при крупноклеточном раке [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с подозрением на РЛ проводить развернутый клинический и биохимический анализы крови (включая следующие показатели: глюкоза, креатинин, общий билирубин, альбумин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза), исследование свертывающей системы крови (включая оценку активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), фибриноген, международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время), общий анализ мочи на наличие системной воспалительной реакции и определение уровня ее выраженности, установление функционального статуса кроветворной, гемостатической, детоксикационной и выделительной систем [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При выявлении неплоскоклеточного (в том числе диморфного) рака рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в гене EGFR (18 - 21-й экзоны), BRAF V600E в биопсийном (операционном) материале (в том числе цитологическое); молекулярно-генетического исследования транслокации генов ALK и ROS1 (в том числе иммуногистохимическим методом). При отрицательных или неизвестных данных о наличии мутаций гена EGFR или транслокаций гена ALK следует проводить тестирование для определения экспрессии белка PDL1 иммуногистохимическим методом (показано для неплоскоклеточного и плоскоклеточного немелкоклеточного рака (НМКР) и только на гистологическом материале). Исследования требуются для прогноза и определения тактики лечения болезни [8, 10]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в настоящее время выделено несколько биомаркеров, которые помогают выделить подгруппу пациентов со значимым ответом на определенную терапию. Данные биомаркеры включают: ALK, ROS1 транслокацию генов, EGFR (18 - 21-й экзоны), BRAF V600E активирующие мутации и PD-L1 экспрессию. Молекулярно-генетическое тестирование может быть оправдано и в случае плоскоклеточного рака или при затруднении (при малом количестве материала) в определении гистологического подтипа у некурящих молодых пациентов [8, 10].

- При выявлении неплоскоклеточного (в том числе диморфного) рака при отсутствии возможности проведения молекулярно-генетического исследования в биопсийном (операционном) материале (в том числе цитологическом) рекомендовано исследование свободно-циркулирующей опухолевой ДНК плазмы крови в целях детектирования мутаций в генах EGFR [9, 174].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: исследование свободно-циркулирующей опухолевой ДНК плазмы крови (или "жидкостная биопсия") не рекомендуется проводить вместо молекулярно-генетического исследования биопсийного материала. Для исследования мутаций с использованием жидкостной биопсии характерны высокая чувствительность и низкая специфичность, обусловленная незначительным и нестабильным количеством циркулирующей опухолевой ДНК. В соответствии с исследованиями, вероятность ложноотрицательного результата при проведении жидкостной биопсии по сравнению с традиционной биопсией может составлять до 30% [175 - 178]. Несмотря на указанные ограничения жидкостной биопсии, исследование рекомендовано для выявления мутаций гена EGFR и определения эффективности таргетной терапии в двух случаях: 1) при неоперабельном раке, когда тканевый образец недоступен для молекулярно-генетического исследования: 2) когда невозможно провести молекулярно-генетическое исследование по тканевому образцу ввиду низкого его качества или количества [174].

- При проведении молекулярно-генетического исследования рекомендуется проводить анализ мутаций гена EGFR как в отношении распространенных генетических нарушений (делеции в 19-м экзоне; точечная замена p.L858R в 21-м экзоне), так и в отношении менее распространенных генетических нарушений в 18 - 21-х экзонах (в частности, вставки в 19-м экзоне, а также точечные замены p.L861Q, p.G719X, p.S768I) [179 - 183].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в гене EGFR описаны генетические нарушения, ассоциированные как с потенциальной эффективностью ингибиторов EGFR, так и с резистентностью к ингибиторам EGFR. В случае использования высокопроизводительного секвенирования могут быть обнаружены дополнительные мутации гена EGFR, значимость которых в отношении назначения таргетной терапии может быть неопределенной. Таким образом, результаты молекулярно-генетического исследования мутаций гена EGFR должны включать информацию о том, какое именно генетическое нарушение обнаружено.

- Молекулярно-генетическое исследование неплоскоклеточного (в том числе, диморфного) рака может быть рекомендовано в целях определения амплификаций гена MET, мутаций пропуска 14-го экзона гена MET, мутаций гена ERBB2, перестройки RET, а также анализа мутационной нагрузки [184] для назначения экспериментальной терапии в рамках клинических исследований.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: мутационная нагрузка исследуется с помощью высокопроизводительного секвенирования. На сегодняшний день нет консенсуса в отношении методологических стандартов измерения мутационной нагрузки. В рамках различных клинических исследований, в которых изучалась эффективность иммунотерапии (ИТ) в зависимости от мутационной нагрузки пациентов, использовались различные методики измерения мутационной нагрузки, которые варьировались в отношении как набора генов, анализируемых в рамках высокопроизводительного секвенирования, так и методов фильтрация генетических вариантов, биоинформатического анализа данных, требований к биологическому образцу, пригодному к тестированию и т.д. [185, 186]. На сегодняшний день отсутствуют исследования, демонстрирующие преимущество одного метода перед другими, в отношении эффективности выбора группы пациентов, отвечающих на ИТ [187, 188]. Исследование мутационной нагрузки должно проводиться в лаборатории, использующей либо референсную методологию измерения мутационной нагрузки, продемонстрировавшей корреляцию с эффективностью ИТ в рамках рандомизированных клинических исследований, либо апробированную методологию, продемонстрировавшую корреляцию с референсным методом [189 - 194].

При необходимости возможно использовать NGS (таргетное секвенирование) как метод молекулярного профилирования рака легкого для тестирования биомаркеров с учетом текущей доступности лекарственных препаратов направленного действия [237, 238].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: С целью оптимизации подходов к NGS, кандидатами на тестирование биообразцов методом секвенирования нового поколения следует считать никогда не куривших или мало куривших пациентов с распространенным неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого при наличии показаний к проведению лекарственного лечения.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Визуализация

- Рекомендуется проведение стандартной рентгенографии органов грудной клетки всем пациентам при подозрении на РЛ по клиническим данным (клинические симптомы) [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется проведение КТ органов грудной клетки от уровня выше верхней апертуры до уровня окончания реберных синусов (включая надпочечники) всем пациентам с подозрением на РЛ, по данным рентгенографии органов грудной полости, или при невозможности исключить РЛ на основе клинического обследования при отсутствии изменений на рентгенограммах [8, 9, 195].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: КТ является основной методикой визуализации для оценки патологических изменений, установленных при рентгенографии. При КТ могут быть выявлены изменения, не видимые на обзорных рентгенограммах, имеющих важное значение для определения тактики лечения пациентов с РЛ. При локализации изменений в области средостения и корней легких, а также при необходимости дифференциальной диагностики выявленных изменений, целесообразно применять КТ-исследование с внутривенным болюсным контрастированием.

При центральном расположении опухоли КТ позволяет выявить изменения в бронхах до развития воспаления легких и формирования обтурационного ателектаза. В сравнении с фибробронхоскопией точность КТ выше при перибронхиально расположенных образованиях и ниже - при поверхностных эндобронхиальных опухолях.

Периферическая опухоль может иметь вид одиночного очага различной плотности, полости распада или участка инфильтрации некруглой формы (пневмониеподобная форма рака). Реже на этапе первичной диагностики выявляют опухоль, которая врастает в грудную стенку (кортикоплевральная форма), средостение (медиастинальная форма), верхнюю апертуру (опухоль Панкоста) или представляет собой очаговую диссеминацию в легком.

В зависимости от плотности очаг периферического рака может быть солидного типа, частично солидного типа или очагом по типу "матового стекла". Солидный очаг чаще имеет бугристые и/или лучистые контуры, стенки дренирующего бронха утолщены, висцеральная плевра втянута в опухоль и локально утолщена.

Для дифференциальной диагностики с доброкачественными гранулемами (туберкулема) может иметь значение накопление контраста в опухоли (при динамической КТ и КТ-перфузии).

ПЭТ как метод диагностики солидных очагов оценивается неоднозначно, особенно в странах с высоким бременем туберкулеза. Очаг по типу "матового стекла" характерен для аденокарциномы со стелющимся ростом, в том числе in situ. Очаги по типу "матового стекла" увеличиваются медленнее солидных очагов. При ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) такие очаги отличаются низким уровнем накопления изотопа. Субсолидный очаг имеет центральный солидный компонент и периферическую зону "матового стекла". Солидная часть очага ассоциируется с инвазивным ростом и имеет значение для определения прогноза и оценки T-стадии опухолевого роста.

- Рекомендуется для определения стадии (распространенности) опухолевого процесса при РЛ применять следующие методы визуализации:

1. Для оценки первичной опухоли в грудной полости проведение КТ с внутривенным контрастированием органов грудной клетки от уровня выше верхней апертуры до уровня окончания реберных синусов (включая печень и надпочечники) [195, 196, 197];

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: при невозможности проведения КТ органов грудной клетки (неисправность оборудования и проч.) или при невозможности применения внутривенного контрастирования (тяжелая аллергическая реакция на йодсодержащие контрастные средства в анамнезе, отсутствие автоматического шприца-инжектора и пр.) возможно выполнение МРТ органов грудной полости при наличии оборудования и подготовленных специалистов.

2. Для оценки регионарных лимфатических узлов (N) и выявления отдаленных метастазов (M) проведение совмещенной позитронной эмиссионной томографии всего тела с туморотропными РФП [196, 198, 199]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: совмещенная позитронная эмиссионная томография всего тела с туморотропными РФП (Флудезоксиглюкоза [18F)]в целом является более эффективным исследованием в сравнении с УЗИ, КТ и МРТ в выявлении распространенности опухолевого процесса, в том числе в выявлении метастазов в лимфатических узлах, солидных органах, костях и костном мозге, серозных оболочках. Применение ПЭТ/КТ-18ФДГ позволяет у 1/3 пациентов изменить стадию опухолевого процесса. Совмещенное ПЭТ/КТ-18ФДГ исследование не позволяет достоверно выявлять метастазы в головном мозге, что определяется необходимость применения МРТ или КТ с внутривенным контрастированием. При невозможности выполнения ПЭТ/КТ-18ФДГ это исследование может быть заменено КТ с внутривенным контрастированием области живота и таза в сочетании со сцинтиграфией полипозиционной костей

3. Для выявления метастазов РЛ в головном мозге проведение МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием [197, 200].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: внутривенное контрастирование достоверно повышает чувствительность метода в выявлении очагов метастазов в головном мозге, особенно небольшого размера. При невозможности проведения МРТ, исследование может быть заменено на КТ головного мозга с внутривенным контрастированием.

- Рекомендуется при динамическом наблюдении пациента после хирургического, лучевого и лекарственного лечения РЛ проведение КТ органов грудной клетки, в том числе при наличии показаний, с внутривенным контрастированием [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется применение низкодозной КТ органов грудной клетки (НДКТ) для скрининга РЛ в группах риска [200 - 203].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: ряд проспективных рандомизированных исследований показали, что применение НДКТ в группах риска по РЛ с частотой раз в год приводит к снижению смертности от этого заболевания в популяции на 20% и более [200 - 202]. Группы риска включают пациентов в возрасте 55 - 80 лет, курящих в настоящее время (индекс курения - 30 пачка/лет) или бросивших курить не более 15 лет назад.

Программа скрининга РЛ предусматривает три основных этапа: 1) организационно-методический (информирование населения, выявление групп риска, составление плана графика обследований, ведение картотеки и пр.); 2) диагностический (проведение диагностического теста в соответствии с международными и отечественными рекомендациями и стандартами, с учетом региональных особенностей системы здравоохранения); 3) онкологический (возможность дообследования или наблюдения пациентов с выявленной при НДКТ патологией в легких в условиях специализированной онкологической медицинской помощи).

Возможность реализации программы НДКТ скрининга РЛ определяется региональными возможностями системы здравоохранения, в том числе технологическими, организационными, географическими, экономическими и пр. При ограниченных ресурсах внедрение такой формы скрининга нецелесообразно.

Популяционный скрининг РЛ с использованием НДКТ не должен применяться для пациентов без доказанных факторов риска, в частности для лиц старше 80 и младше 55 лет, с меньшей интенсивностью курения, а также с хроническими заболеваниями легких (хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальные заболевания легких, профессиональные заболевания, хронические инфекции, в частности туберкулез, и пр.), поскольку эффективность скрининга для этих групп населения не доказана.

Рентгенографию органов грудной клетки не следует проводить для популяционного скрининга РЛ, поскольку проведенные проспективные рандомизированные исследования не выявили достоверного снижения смертности от РЛ при использовании этой методики. При этом рентгенография по-прежнему является основной методикой первичного выявления РЛ при проведении диагностического исследования по клиническим показаниям.

- Рекомендуется пациентам с подозрением на РЛ проведение бронхологического исследования (фибробронхоскопии) при центральном расположении опухолевого узла в легком или периферическом расположении новообразования, но с наличием "дренирующего" бронха с целью оценки локализации, распространенности опухолевого процесса и получения материала для патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала (в том числе цитологического исследования) [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: бронхологическое исследование относят к основным и обязательным методам диагностики РЛ. Оно позволяет не только визуально исследовать гортань, трахею и все бронхи, непосредственно увидеть локализацию опухоли, определить границы ее распространения, косвенно судить об увеличении лимфатических узлов корня легкого и средостения, но и провести биопсию для гистологического исследования, получить материал (браш-биоптаты, мазки-отпечатки, соскоб или смыв из бронхиального дерева) для цитологического изучения, т.е. морфологически подтвердить диагноз и уточнить гистологическую структуру опухоли.

В последние годы все шире используются диагностические аппараты, объединяющие в себе возможности рентгеноэндоскопии, эндосонографии и флюоресцентной эндоскопии. Наиболее перспективным методом выявления скрытых микроочагов рака слизистой оболочки считается бронхоскопия аутофлюоресцентная, которая основана на эффекте аутофлюоресценции и при которой регистрируется концентрация в опухоли эндогенных фотосенсибилизаторов [1, 2].

- Рекомендуется пациентам с подозрением на РЛ проведение трансторакальной биопсии под рентгенологическим или ультразвуковым контролем периферического образования в легком, если совокупность результатов перечисленных выше методов диагностики не позволяет верифицировать процесс, а вероятность злокачественной опухоли остается высокой. В случае неэффективности или альтернативы трансторакальной биопсии для верификации диагноза может быть использована торакоскопия [8, 9] или трансбронхиальная или транспищеводная биопсия под УЗ-навигацией EUS/EBUS (Ультразвуковая навигация для проведения малоинвазивной манипуляции) в случаях прилежания первичной опухоли к стенке трахеи, пищевода или перибронхиальном росте.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Проведение трансбронхиальной или трансэзофагеальной пункции (EBUS/EUS), медиастиноскопии, торакоскопии [8, 9] рекомендуется пациентам при подозрении на метастатическое поражение лимфатических узлов средостения (N2 - 3) для оценки распространенности процесса.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: после интраоперационной торакоскопической ревизии и срочного патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала в зависимости от клинической ситуации операцию завершают удалением адекватного объема легочной ткани, а при злокачественном процессе дополняют ее медиастинальной лимфаденэктомией.

Диагностическую видеоторакоскопию проводят:

- при отсутствии результатов бронхологического и/или других исследований для получения морфологического материала из лимфатических узлов средостения или первичной опухоли у неоперабельных пациентов;

- с целью дифференциальной диагностики медиастинальной формы РЛ и опухоли переднего средостения (в случае неинформативности трансторакальной биопсии);

- при экссудативном плеврите неясной этиологии;

- с целью стадирования РЛ;

- при метастазах опухоли в легком и по плевре (при невозможности применения малоинвазивных методов диагностики).

- Всем пациентам с подозрением на РЛ рекомендуется ультразвуковое исследование или КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием для уточнения распространенности заболевания [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с подозрением на РЛ рекомендуется ультразвуковое исследование шейно-надключичных зон для уточнения распространенности заболевания [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с установленным диагнозом РЛ рекомендуется выполнение остеосцинтиграфии для уточнения распространенности заболевания и для контроля эффективности лечения при невозможности проведения ПЭТ/КТ с 18ФДГ всего тела [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнение электрокардиографии всем пациентам с подозрением на РЛ для выявления сопутствующей патологии [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при подготовке пациента к хирургическому, лучевому и лекарственному лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводить дополнительное обследование: эхокардиографию, холтеровское мониторирование электрокардиограммы, исследование функции внешнего дыхания, сцинтиграфию легких, ультразвуковую допплерографию сосудов шеи и нижних конечностей, эзофагогастродуоденоскопию, консультации кардиолога, эндокринолога, невролога и т.п. [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.5 Иные диагностические исследования

- Рекомендуется для уточнения морфологической формы РЛ (аденокарцинома или плоскоклеточный рак) проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов или иммуноцитохимического исследования с моноклональными антителами [8, 9, 11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при проведении патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала тканей удаленного опухолевого препарата отражать в заключении следующие параметры для верификации диагноза:

1) состояние краев резекции,

2) гистологическое строение опухоли,

3) pT,

4) pN (с указанием локализации, общего числа исследованных и пораженных лимфатических узлов) [12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

3.1. Лечение пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Один из основных методов лечения РЛ - хирургический. Возможность выполнения и объем операции определяется распространенностью опухолевого процесса (критерий T и N), гистологической формой опухоли и функциональным состоянием пациента.

При карциноидных опухолях хирургический метод является основным. Карциноидные опухоли, особенно их типичные формы, характеризуются менее агрессивным местным инфильтративным ростом и отдаленным метастазированием, чем другие (чаще встречающиеся) формы НМРЛ - плоскоклеточный и железистый рак. Карциноиды развиваются чаще в крупных бронхах 1, 2 и 3-го порядка и характеризуются преимущественно экзофитным, внутрипросветным ростом, без распространения опухоли по стенке бронха, что чаще позволяет выполнить органосохраняющую радикальную операцию в объеме лоб-, билобэктомии с использованием резекции и реконструкции бронхов и трахеи или изолированную радикальную резекцию бронхов, трахеи и ее бифуркации с сохранением функции всего легкого. Эндоскопическое, эндобронхиальное удаление карциноидных опухолей может быть проведено у пациентов без прорастания опухолью всей стенки бронха, у которых по тем или иным причинам нельзя провести радикальную резекцию легкого и бронха открытым способом или через торакоскопический доступ. При обследовании до операции всегда сложно установить истинную глубину поражения опухолью стенки бронха [14].

3.1.1. Принципы лечения пациентов с 0 - IIIA, IIIB (T3N2) стадиями заболевания

Пациенты 0 - IIIA стадиями НМРЛ считаются операбельными, с IIIB (T3N2) - потенциально операбельны (при возможности R0-резекции), с учетом функциональных показателей [1, 2].

- Пациентам НМРЛ рекомендуется хирургическое лечение с целью повышения выживаемости при условии соблюдения требований к радикальной операции (R0 резекция), и функциональной операбельности. При планировании операции в объеме пневмонэктомии следует обсудить возможные варианты терапии на мультидисциплинарном консилиуме с участием, в том числе, пациента. [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: стандартный объем операции включает анатомическую резекцию легкого (лоб- и билобэктомию) с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией.

Торакоскопические операции при клинической форме РЛ I стадии могут быть рекомендованы как стандартный вариант хирургического лечения наряду с обычными открытыми вмешательствами [15, 16].

- Не рекомендуются адъювантная химиотерапия (ХТ) и ЛТ пациентам с I стадией заболевания (кроме Ib стадией высокого риска) [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Пациентам группы высокого риска с IB стадией, вовлечение висцеральной плевры, сосудистая инвазия, низкая степень дифференцировки, хирургическое лечение в объеме атипичной резекции, Nx, возраст моложе 75 лет) рекомендуется адъювантная химиотерапия (ХТ) с целью повышения выживаемости данных пациентов [18].

- Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1

Пациентам с распространенностью заболевания cT1 - 2N0 в случае невозможности проведения хирургического лечения с целью повышения выживаемости данных пациентов рекомендуется дистанционная лучевая стереотаксическая гипофракционная терапия по радикальной программе (высокодозированное облучение)

- Возможные режимы фракционирования

7,5 Гр 8 Фр: ультрацентральные опухоли <*>

--------------------------------

<*> При облучения ультрацентрических опухолей (планируемый целевой объем примыкает к или накладывается на проксимальную часть бронхиального дерева, пищевод или трахею), возможно, целесообразно использовать схему со стандартным фракционированием. [8, 9, 17, 30].

12 Гр 5 Фр центральные опухоли

20 Гр 3 Фр периферические опухоли [270, 271]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: лечение проводится с использованием методов контроля дыхания.

- Пациентам со II стадией НМРЛ рекомендуется проведение адъювантной лекарственной противоопухолевой терапии в целях повышения показателей выживаемости (см. табл. 3). Предоперационное противоопухолевое лечение данной группе пациентов не рекомендуется в связи с отсутствием доказательств влияния этого лечения на их выживаемость [18 - 21].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам со II стадией НМРЛ в случае невозможности проведения хирургического лечения рекомендуется ХТ, или ЛТ, или ХЛТ с целью повышения выживаемости данных пациентов [8, 9, 17].

- Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Неоадъювантная ХТ (2 - 4 курса) рекомендуется операбельным пациентам с IIIA (со статусом лимфатических узлов N2) и операбельной IIIB (T3N2) стадией, доказанной по данным патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала или ПЭТ/КТ, в качестве этапа комбинированного лечения [24].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: операцию рекомендуется выполнять через 3 - 8 нед с момента последнего введения химиопрепаратов.

Рекомендации по применению схем комбинированной лекарственной терапии для неоадъювантного лечения больных НМРЛ (табл. 2) представлены ниже.

Таблица 2. Рекомендуемые схемы комбинированной лекарственной терапии при проведении неоадъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# - препарат применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Примечание: фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения.

Сокращения: УУР - уровень убедительности рекомендаций, УДД - уровень достоверности доказательств, в/в - внутривенно, AUC - площадь под фармакологической кривой.

- Адъювантная ХТ рекомендуется пациентам во всех случаях N+ при отсутствии противопоказаний с целью повышения выживаемости данных пациентов [23].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Пациентам с Ib - IIIA стадией при выявлении активирующих мутаций гена EGFR (19-й и 21-й экзоны) рекомендуется адъювантная таргетная терапия ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста 3-го поколения осимертинибом** (L01XE ингибитор протеинкиназы), с целью улучшения безрецидивной выживаемости у данных пациентов. Таргетная терапия может быть начата после адъювантной ПХТ (до 26 недель после операции) или вместо адъювантной ПХТ (до 10 недель после операции) [204].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациенты с IIA - IIIB (T3N2) стадией считаются потенциально операбельными, им рекомендуется комбинированное лечение с применением ХТ (хирургическое вмешательство + адъювантная ХТ) с целью повышения выживаемости данных пациентов [23]. После завершения 1 - 4 курсов платиносодержащей ХТ пациентам с положительной экспрессии PD-L1 в >= 1% опухолевых клеток рекомендуется поддерживающая ИТ атезолизумабом**. Препарат назначается в дозе 1200 мг раз в 3 недели, 840 мг раз в 2 недели или 1680 мг раз в 4 недели в виде внутривенной инфузии в течение не менее 12 мес, или до прогрессирования, или до развития непереносимой токсичности. [232, 241]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при выявлении положительной экспрессии PD-L1 поддерживающая терапия атезолизумабом** после адъювантной ХТ позволяет увеличить безрецидивную выживаемость у пациентов

Рекомендации по применению схем лекарственной терапии для адъювантного лечения больных НМРЛ (табл. 3) представлены ниже.

Таблица 3. Рекомендуемые схемы лекарственной терапии при проведении адъювантной терапии немелкоклеточного рака легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Примечание: фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения.

После завершения 1 - 4 курсов платиносодержащей ХТ пациентам с положительной экспрессии PD-L1 в >= 1% опухолевых клеток рекомендуется поддерживающая ИТ атезолизумабом.

Сокращения: УУР - уровень убедительности рекомендаций, УДД - уровень достоверности доказательств, в/в - внутривенно, AUC - площадь под фармакологической кривой, НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого.

- С учетом функционального состояния пациента НМРЛ при нерадикальной операции (R+) и/или N2 статусе лимфатических узлов, с выходом опухоли за пределы капсулы рекомендуется ХЛТ (последовательный вариант) до СОД 54 Гр в режиме стандартного фракционирования. [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Пациентам после радикального хирургического лечения с локорегиональным рецидивом, в случае неоперабельности или функциональной непереносимости хирургического вмешательства, в отдельных случаях может быть проведена ХЛТ по радикальной программе

- При исходно нерезектабельной опухоли у пациентов в удовлетворительном общем состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG, приложение Г3) при IIIA стадии заболевания на 1-м этапе рекомендуется одновременная химиолучевая терапия; у пациентов с оценкой 2 балла по шкале оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы ECOG предпочтительнее последовательное использование 2 методов в целях повышения выживаемости данных пациентов [22]. Рекомендуемые подходы к проведению ХЛТ описаны в разделе 3.1.2

- Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам с IIIA стадией заболевания, завершим радикальный курс ХЛТ и не имеющим признаков прогрессирования заболевания (контрольное КТ целесообразно проводить непосредственно после окончания ХЛТ) рекомендуется поддерживающая иммунотерапия #дурвалумабом** с целью улучшения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у этих пациентов. Препарат назначается в дозе 10 мг/кг в виде 60-минутной внутривенной инфузии каждые 2 нед., либо в дозе 1500 мг в виде 60-минутной внутривенной инфузии каждые 4 недели в в течение не менее 12 мес., или до прогрессирования, или до развития непереносимой токсичности. [242, 40]

- Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

3.1.2. Принципы лечения пациентов с IIIB - IIIC стадией заболевания

Стадии IIIB, кроме потенциально операбельной (T3N2), и IIIC являются неоперабельными, для данной категории пациентов рекомендуется проведение химиолучевой терапии (одновременной или последовательной) с планируемой СОД не менее 60 Гр с поддерживающей иммунотерапией дурвулумабом в качестве основного метода лечения. [22, 33]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: планируемая СОД должна составлять 60 Гр +/- 10%. Одновременная химиолучевая терапия дает лучшие результаты по сравнению с последовательной у пациентов с нерезектабельным НМРЛ III стадии, однако она более токсична и рекомендуется только пациентам в удовлетворительном общем состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG) [34]. При состоянии, оцениваемом в 2 балла по шкале ECOG, рекомендуется последовательное применение ХТ и ЛТ. Порядок методов лечения определяется индивидуально на основании клинических показаний и противопоказаний.

Дистанционная ЛТ

Первичная опухоль и, пораженные лимфатические узлы

Конформная ЛТ: РОД 2 Гр, СОД 60 - +/- 10%. Гр (КТ, ПЭТ)

Предпочтительнее применение Интенсивномодулированной лучевой терапии (IMRT) с использованием методик контроля за актом дыхания (при наличии технических возможностей).

Не рекомендуется проведение индукционной ХТ, так как подход не позволяет достичь преимуществ в эффективности над стандартной ХЛТ [205].

Комментарий: Индукционную ХТ следует рассмотреть для уменьшения объема опухолевой массы, при значительных размерах опухоли и невозможности достижения запланированных параметров облучения.

Не рекомендуется проведение консолидирующей ХТ после ХЛТ в связи с отсутствием преимуществ по выживаемости без прогрессирования [206].

Рекомендации по применению режимов комбинированной платинсодержащей ХТ для лечения пациентов с III стадией НМРЛ в комбинации с ЛТ (табл. 4) представлены ниже

Таблица 4. Рекомендуемые режимы химиотерапии для лечения IIIA, IIIB и IIIC стадий немелкоклеточного рака легкого в комбинации с лучевой терапией

Комментарий: Рекомендуется проведение 3 - 4 курсов ХТ перед ЛТ, либо 2 - 4 курса одновременно с ХТ

При одновременной ХЛТ используются схемы химиотерапии, представленные в Таблице 4.

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Примечание: фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения.

Сокращения: УУР - уровень убедительности рекомендаций, УДД - уровень достоверности доказательств, в/в - внутривенно, AUC - площадь под фармакологической кривой.

После завершения ХЛТ пациентам, не имеющим признаков прогрессирования заболевания (контрольное КТ целесообразно проводить непосредственно после окончания ХЛТ) рекомендуется поддерживающая иммунотерапия дурвалумабом** [40] с целью улучшения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у этих пациентов. Препарат назначается в дозе 10 мг/кг в виде 60-минутной внутривенной инфузии каждые 2 нед, либо в дозе 1500 мг в виде 60-минутной внутривенной инфузии каждые 4 недели в течение не менее 12 мес, или до прогрессирования, или до развития непереносимой токсичности. [40, 242]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Рекомендуется проведение КТ органов грудной клетки без контрастирования и УЗИ брюшной полости, возможно УЗИ шейно-надключичных лимфоузлов. КТ/МРТ головного мозга следует выполнять при наличии жалоб пациента и клинических показаний. Выполнение ПЭТ-КТ как единственного метода для идентификации новых очагов после завершения ХЛТ не рекомендовано в связи с воспалительными изменениями вследствие ХЛТ проявляющихся в увеличении поглощения ФДГ

- При противопоказаниях к химиолучевому лечению рекомендуется проводить системную терапию (см. раздел 3.1.3., включая ХТ, молекулярно-направленное лечение, иммунотерапию, с целью повышения выживаемости данных пациентов [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

3.1.3. Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания

- Рекомендуется проводить противоопухолевую лекарственную терапию. Лечение пациентов с IV стадией НМРЛ следует расценивать как паллиативное, направленное на увеличение продолжительности жизни, улучшение ее качества и эффективный контроль за симптомами болезни. Раннее начало противоопухолевой терапии, поддерживающей и сопроводительной симптоматической терапии увеличивает продолжительность жизни [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с IV стадией рекомендуется назначать лечение с учетом предиктивных и прогностических факторов (см. табл. 5) [41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При выявлении активирующих мутаций гена EGFR (18 - 21-й экзоны) или транслокаций ALK, ROS1, мутации BRAF рекомендуется назначение таргетной терапии [41 - 49] (см. 3.1.3.4. Молекулярно-направленная терапия: EGFR+, ALK/ROS1+, BRAF+).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При отсутствии драйверных молекулярно-генетических нарушений рекомендуется ХТ, химиоиммунотерапия или ИТ в зависимости от ряда клинических и лабораторных параметров, в некоторых случаях с учетом уровня экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками (см. 3.1.3.1 Химиотерапия 1-й линии) [9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Лечение пациентов без драйверных молекулярно-генетических нарушений в генах EGFR, ALK, ROS1 и BRAF при наличии драйверных молекулярно-генетических нарушений в генах MET, ERBB2, RET, NTRK или при высокой мутационной нагрузке рекомендуется проводить в рамках текущих клинических исследований соответствующей таргетной терапии или ИТ [207 - 214].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

3.1.3.1. Химиотерапия 1-й линии

Рекомендации по их применению активных режимов 1-й линии комбинированной платинсодержащей ХТ для лечения пациентов с IV стадией НМРЛ (табл. 5) представлены ниже.

Таблица 5. Активные режимы 1-й линии комбинированной платинсодержащей химиотерапии немелкоклеточного рака легкого IV стадии

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Примечание: фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения.

Сокращения: УУР - уровень убедительности рекомендаций, УДД - уровень достоверности доказательств; в/в - внутривенно, AUC - площадь под фармакологической кривой.

Комментарий: комбинация пеметрекседа** с цисплатином** у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ в метаанализе показала преимущество по сравнению с комбинацией с гемцитабином** [59].

- Всем пациентам с IV стадией НМРЛ без активирующих мутаций в состоянии, оцениваемом в 0 - 1 балл по шкале ECOG или 2 балла в связи с симптомами опухолевого процесса (см. приложение Г3), при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение комбинированной платиносодержащей ХТ (режимы представлены в табл. 5) [60 - 62].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: рекомендуется 4 курса ХТ при контроле роста опухоли (стабилизации, полном или частичном регрессе); число курсов может быть увеличено до 6 при нарастающем объективном эффекте и удовлетворительной переносимости [63]. При неплоскоклеточном РЛ при отсутствии признаков прогрессирования заболевания после 4 - 6 курсов лечения возможна поддерживающая терапия пеметрекседом**, или бевацизумабом**, или их комбинацией, если эти препараты входили в схему 1-й линии лечения. Рекомендуется для контроля эффективности лечения проводить обследование с использованием методов объективной визуализации (КТ, рентгенографии, МРТ, ПЭТ/КТ, сцинтиграфии костей скелета) до начала лечения, после каждых 2 курсов ХТ в сроки около 2 нед от 1-го дня четного курса и далее 1 раз в 6 - 12 нед с учетом клинических показаний. Представляется целесообразным применять тот же метод оценки, что и до начала лечения.

- Рекомендуется рассмотреть возможность проведения монохимиотерапии для лечения пациентов старше 65 лет или пациентов, состояние которых оценивается в 2 балла по шкале ECOG (см. приложение Г3); в качестве минимального варианта лечения рассматривается терапия:

1) #этопозидом** 50 мг/м2 внутрь в течение 14 - 21 дня с повторением циклов каждые 28 дней [52; 64, 273]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2) винорелбином** (прием внутрь или внутривенное введение), пеметрекседом** (при неплоскоклеточном НМРЛ), доцетакселом**, гемцитабином** (табл. 6), или моноиммунотерапия пембролизумабом** при уровне экспрессии PD-L1 > 50% [43], а также при PD-L1 > 1%, если ХТ непереносима, или комбинация этих препаратов с препаратами платины (предпочтительно с карбоплатином**) [65 - 67].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Таблица 6. Монохимиотерапия при немелкоклеточном раке легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты.

Сокращения: в/в - внутривенно, НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого.

- Рекомендуется в случае метастатического поражения костей (литического и смешанного характера) назначать бифосфонаты или деносумаб** (оптимально) в целях уменьшения болевого синдрома у пациентов [67, 73, 74].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется при угрозе перелома либо с обезболивающей целью максимально раннее проведение паллиативной ЛТ на область симптомного метастатического поражения костей [75].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

3.1.3.2. Иммунотерапия

Новым направлением в лекарственном лечении пациентов с диссеминированным НМРЛ стала терапия ингибиторами контрольных точек иммунного надзора.

Рекомендации по применению режимов дозирования лекарственных препаратов, назначаемых в рамках ИТ и ХТ, для лечения пациентов с НМРЛ (табл. 7) представлены ниже.

Таблица 7. Иммуно- и иммунохимиотерапия в первой линии лечения немелкоклеточного рака легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Примечания: фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения).

Сокращения: в/в - внутривенно, AUC - площадь под фармакологической кривой.

- Пациентам в качестве ИТ 1-й линии при отсутствии мутаций в генах EGFR или транслокации ALK/ROS1 при распространенном НМРЛ с экспрессией PD-L1 в >= 50% опухолевых клеток рекомендуется пембролизумаб** [77, 221].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: пембролизумаб** назначается в дозе 200 мг в/в, введение 30 мин каждые 3 нед или пембролизумаб** 400 мг каждые 6 нед, вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии [77, 221].

- При непереносимости платиносодержащей ХТ в качестве ИТ 1-й линии при распространенном НМРЛ с экспрессией PD-L1 в >= 1% опухолевых клеток при отсутствии мутаций в генах EGFR или транслокации ALK/ROS1 рекомендуется:

- пембролизумаб** в дозе 200 мг внутривенно, введение 30 мин каждые 3 нед [77]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2). Или

- пембролизумаб** 400 мг каждые 6 нед, вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии [221].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется назначение атезолизумаба** в качестве ИТ 1-й линии у пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 >= 50% опухолевых клеток или >= 10% иммунных клеток) с отсутствием мутаций в генах EGFR или транслокации ALK/ROS1 при распространенном НМРЛ [215, 216].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Атезолизумаб** назначается в одной из следующих доз [90, 215 - 217, 218]:

- 1200 мг в/в каждые 3 нед,

- 840 мг в/в каждые 2 нед,

- 1680 мг в/в каждые 4 нед.

- Рекомендуется комбинация ИТ с ХТ пациентам с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 в одном из двух режимов:

- пембролизумаб** 200 мг 1 раз в 3 нед/400 мг 1 раз в 6 нед + пеметрексед** 500 мг/м2 + цисплатин** 75 мг/м2 (при непереносимости цисплатина** - карбоплатин** AUC 5, фактическая доза которого рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения): в/в капельно 1 раз в 3 нед., 4 курса; в дальнейшем - поддерживающая терапия пембролизумабом** и пеметрекседом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (только при неплоскоклеточном НМРЛ без активирующих мутаций) [81, 272];

- атезолизумаб** 1200 мг + #паклитаксел** 200 мг/м2 (для пациентов монголоидной расы - 175 мг/м2) + карбоплатин** AUC 6 + бевацизумаб** 15 мг/кг в/в капельно в 1-й день каждые 3 нед, 4 курса; в дальнейшем - поддерживающая терапия атезолизумабом** и бевацизумабом** в прежних дозах до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (только при неплоскоклеточном НМРЛ). Перед началом применения данной комбинации пациенты с установленной геномной мутацией EGFR или ALK должны получить таргетную терапию [80].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с распространенным плоскоклеточным РЛ с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 может быть рекомендована комбинация ИТ с ХТ в следующем режиме: пембролизумаб** 200 мг 1 раз в 3 нед/400 мг 1 раз в 6 нед + #паклитаксел** 200 мг/м2 в 1-й день + карбоплатин** AUC 6 (расчет точной дозы см. выше) в 1-й день каждые 3 нед, 4 курса; в дальнейшем - поддерживающая терапия пембролизумабом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [79, 272].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: повторное назначение препаратов этого класса возможно во 2-й и 3-й линиях, если 1-я линия ИТ была завершена без признаков прогрессирования опухоли и/или без явлений непереносимой токсичности. Лечение проводится непрерывно до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

- Рекомендуется двойная ИТ (#ниволумаб** + #ипилимумаб**) у пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 (#ниволумаб** 3 мг/кг капельно 1 раз в 2 нед + #ипилимумаб** 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 6 нед до прогрессирования или непереносимой токсичности максимально до 2 лет) и/или двойная ИТ (ниволумаб** + ипилимумаб**) в сочетании с двумя циклами ХТ пациентам с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 [219].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

- Рекомендуется двойная ИТ - ниволумаб** (360 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед) + ипилимумаб** (1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 6 нед) в сочетании с 2 циклами двухкомпонентной ХТ на основе препаратов платины (при плоскоклеточном НМРЛ - #паклитаксел** 200 мг/м2 + карбоплатин** AUC 6 в/в капельно 1 раз в 3 нед, всего 2 цикла; для неплоскоклеточного НМРЛ - пеметрексед** 500 мг/м2 + цисплатин** 75 мг/м2 (или карбоплатин** AUC 5 или 6) в/в капельно 1 раз в 3 нед, всего 2 цикла) до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности, максимально до 2 лет [220].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

3.1.3.3. Лекарственная терапия 2-й линии

Химиотерапия 2-й линии может уменьшать выраженность симптомов РЛ и увеличивать продолжительность жизни отдельных пациентов. Вторая линия ХТ применяется только при прогрессировании опухолевого процесса у пациентов. При выборе варианта лечения следует учитывать возможное влияние на качество жизни пациента с учетом сопутствующих заболеваний [82].

- После 1-й линии ХТ рекомендуется ИТ моноклональными антителами к PD-(L) 1, если они не назначались в 1-й линии: ниволумабом** [83, 84], или атезолизумабом** [85] (независимо от уровня PD-L1), или пембролизумабом** при экспрессии PD-L1 в >= 1% опухолевых клеток [86]. Эффективность данных моноклональных антител возрастает (по сравнению с ХТ) с увеличением уровня экспрессии PD-L1 [87].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется ниволумаб** пациентам с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ независимо от уровня экспрессии PD-L1 (в том числе и с неизвестным статусом PD-L1) в виде 60- или 30-минутной инфузии в одном из трех дозовых режимов [83, 84, 88, 89]:

- 3 мг/кг каждые 2 нед,

- 240 мг каждые 2 нед,

- 480 мг каждые 4 нед.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: можно менять режим дозирования и интервал введения ниволумаба** с 3 мг/кг или 240 мг 1 раз в 2 нед на 480 мг 1 раз в 4 нед и наоборот следующим образом:

Если пациент получал ниволумаб** в дозе 3 мг/кг или 240 мг 1 раз в 2 нед, то первую дозу 480 мг нужно вводить через 2 нед и далее продолжить лечение в дозе 480 мг 1 раз в 4 нед.

Если пациент получал ниволумаб** в дозе 480 мг 1 раз в 4 нед, то первую дозу 3 мг/кг или 240 мг нужно вводить через 4 нед и далее продолжить лечение в дозе 3 мг/кг или 240 мг 1 раз в 2 нед.

- Рекомендуется у пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ с экспрессией PD-L1 в >= 1% опухолевых клеток:

- пембролизумаб** в дозе 200 мг каждые 3 нед вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии [86, 76]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

или

- пембролизумаб** в дозе 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии [221].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Атезолизумаб** рекомендуется для лечения пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ независимо от уровня экспрессии PD-L1 в одном из трех дозовых режимов:

- 1200 мг в/в каждые 3 нед,

- 840 мг в/в каждые 2 нед,

- 1680 мг в/в каждые 4 нед [85, 90, 218].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4). [90]

Комментарий: при отсутствии прямых сравнительных исследований по данным показаниям режимы лечения считаются клинически равноэффективными.

- В лечении пациентов с НМРЛ после прогрессирования заболевания на предшествующей ХТ 1-й линии на основе препаратов платины (без предшествующей или с предшествующей иммунотерапией) рекомендуется назначение комбинированной терапии рамуцирумабом** и доцетакселом** вплоть до прогрессирования заболевания в следующем режиме: рамуцирумаб** 10 мг/кг в/в + доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла [224, 233].

- Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Терапия второй линии нинтеданибом в сочетании с доцетакселом, пациентам с аденокарциномой после химиотерапии и/или иммунотерапии, рекомендована в следующем режиме: доцетаксел** 75 мг/м2 в 1-й день + нинтеданиб** по 200 мг 2 раза в сутки во 2 - 21-й дни; цикл - 21 день. Данный вариант лечения обладает клинически значимой эффективностью и приемлемым профилем безопасности [92].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: в отдельных случаях после отмены доцетаксела** из-за побочных эффектов только в случае объективного ответа или стабилизации болезни возможно продолжить лечение нинтеданибом** (до прогрессирования).

- Рекомендуется назначение комбинаций с препаратами платины пациентам в общем удовлетворительном состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG, приложение Г3) при исчерпанных возможностях таргетного лечения при известных активирующих мутациях, без активирующих мутаций и при длительном интервале без прогрессирования после 1-й платиносодержащей линии лечения [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется монотерапия пеметрекседом**, или доцетакселом**, или гемцитабином**, или винорелбином**, или ИТ ослабленным пациентам (в состоянии, оцениваемом в 2 балла по шкале ECOG) до клинического прогрессирования, если эти препараты не использовались в 1-й линии для достижения ремиссии и продления жизни [70, 72, 93].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Лекарственная терапия 3 и последующих линий

- Назначение 3-й и последующих линий терапии рекомендуется пациентам в удовлетворительном общем состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG) при наличии не использованных ранее вместе опций терапии с принципиально другим механизмом противоопухолевого эффекта для достижения ремиссии и продления жизни [8, 9].

Уровень достоверности доказательств - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- У пациентов с аденокарциномой с прогрессированием на ХТ 1-й и 2-й линий ИТ может быть назначен доцетаксел** (если он не применялся ранее) в комбинации с нинтеданибом** в следующем режиме: доцетаксел** 75 мг/м2 в 1-й день + нинтеданиб** по 200 мг 2 раза в сутки во 2-й - 21-й дни; цикл - 21 день [222].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- В лечении пациентов с НМРЛ после прогрессирования заболевания на одной линии ХТ на основе препаратов платины (с предшествующей иммунотерапией) возможно назначение комбинированной терапии рамуцирумабом** и доцетакселом** вплоть до прогрессирования заболевания в следующем режиме: рамуцирумаб** 10 мг/кг в/в + доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла [224, 233].

- Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется эрлотиниб** (150 мг/сут) или афатиниб** (40 мг/сут) пациентам без активирующих мутаций в гене EGFR, если имеются противопоказания к ИТ и ХТ для достижения ремиссии и продления жизни [91, 94 - 99].

Уровень достоверности доказательств - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: необходимо отметить, что клиническая эффективность этих лекарственных препаратов у данной группы пациентов ниже, чем ИТ и ХТ.

3.1.3.4. Молекулярно-направленная терапия: EGFR+, ALK/ROS1+, BRAF+

Рекомендации по их применению таргетных лекарственных препаратов для лечения пациентов с НМРЛ (табл. 8) представлены ниже.

Таблица 8. Таргетные препараты для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты.

Сокращение: в/в - внутривенно.

- Молекулярно-направленная терапия рекомендуется всем пациентам, имеющим в опухоли соответствующую молекулярную мишень, для ее применения с целью достижения максимальной эффективности [97].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется пациентам непрерывное проведение молекулярно-направленной (таргетной) терапии до появления клинических признаков прогрессирования процесса, однако при локальном прогрессировании (олигометастатический процесс, например, в головном мозге или любых других органах) рекомендуется продолжение лечения ингибиторами протеинкиназ с одновременной ЛТ (стереотаксической или на весь объем головного мозга) или хирургическое удаление солитарного очага с целью достижения максимального эффекта [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется регулярный контроль эффективности лечения пациентов с применением молекулярно-направленной терапии - 1 раз в 2 - 3 мес или по клиническим показаниям [102 - 104]. Увеличение интервала обследования возможно при значительном превышении медианы длительности интервала без прогрессирования по данным международных клинических исследований

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с мутациями гена EGFR в 19-м или 21-м экзонах в качестве терапии 1-й линии рекомендуются ингибиторы тирозинкиназы EGFR: гефитиниб** [104], эрлотиниб** [275], афатиниб** [105] или осимертиниб** [106].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: афатиниб** и осимертиниб** являются препаратами выбора при редких мутациях в гене EGFR.

При выявлении мутации EGFR (экзоны 19 и 21) назначение осимертиниба в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с гефитинибом** и эрлотинибом** [107].

При выявлении мутации в гене EGFR в 19-м (del19) экзоне назначение афатиниба** в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с ХТ [45].

Исследование фармакокинетического профиля афатиниба** показало отсутствие связи коррекции дозы афатиниба** с полом, расой, весом и наличием почечной недостаточности. [239]. Анализ результатов исследований LUX Lung-3 и LUX Lung-6 показал, что площадь поверхности тела (ППТ) < 1,8 м2 была ассоциирована с большей частотой редукции исходной дозы из-за токсичности. Можно предположить, что у пациентов с ППТ < 1,8 м2 возможно использование стартовой дозы #афатиниба** 30 мг, что снизит риск нежелательных явлений без потери эффективности [240].

- Рекомендуется пациентам с ППТ < 1,8 м2 назначать #афатиниб** в стартовой дозе 30 мг [240].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При выявлении мутации EGFR (в 19,21 экзоне) назначение комбинированных режимов бевацизумаба**/рамуцирумаба** с эрлотинибом** позволяет увеличить время до прогрессирования заболевания по сравнению с монотерапией эрлотинибом**, без преимущества по общей выживаемости [223, 225].

Если мутация в гене EGFR выявлена после начала 1-й линии противоопухолевой нетаргетной терапии, такую терапию рекомендуется завершить (при эффективности провести до 4 курсов) и перейти на ингибиторы тирозинкиназы EGFR не дожидаясь прогрессирования.

- При системном прогрессировании опухолевого процесса с мутацией в гене EGFR на фоне 1-й линии таргетной терапии рекомендуется оценить возможность ребиопсии или исследования плазмы с целью уточнения механизма резистентности для определения дальнейшей тактики лечения [108, 109].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4).

- При выявлении мутации EGFR T790M всем пациентам рекомендуется назначение осимертиниба** с целью достижения максимального эффекта и увеличения продолжительности жизни [45, 106].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения осимертиниба**, а также при отсутствии мутации T790M) рекомендуется проведение ХТ с включением платиносодержащих дуплетов (см. 1-ю линию ХТ) или химиоиммунотерапии: атезолизумаб** (1200 мг) + #паклитаксел** (200 мг/м2, для пациентов монголоидной расы - 175 мг/м2) + карбоплатин** AUC 6 (фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения) + бевацизумаб** (15 мг/кг) в/в капельно в 1-й день каждые 3 нед, 4 курса; в дальнейшем - поддерживающая терапия атезолизумабом** и бевацизумабом** в прежних дозах до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [41, 42].

У пациентов с активирующими мутациями EGFR назначение во 2-й линии ингибиторов контрольных точек моноклональных антител не увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом**, однако эти данные получены при подгрупповом анализе, включавшем небольшое число пациентов; ИТ анти-PD-1-препаратами не уступает монотерапии доцетакселом** по эффективности и имеет преимущества по переносимости в этой подгруппе. Таким образом, моноклональные антитела могут быть рекомендованы для 3-й и 4-й линий терапии.

- При выявлении транслокации ALK в опухоли в качестве 1-й линии лечения НМРЛ рекомендуется один из трех препаратов: алектиниб**, или церитиниб**, или кризотиниб**. Лечение проводится до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [9, 47 - 49, 99, 110].

- кризотиниб** по 250 мг 2 раза в сутки внутрь,

- алектиниб** по 600 мг 2 раза в сутки внутрь,

- церитиниб** 450 мг/ внутрь.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: При выявлении мутации ALK назначение алектиниба**, в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с кризотинибом** [226].

При выявлении транслокации ALK после начала 1-й линии противоопухолевой нетаргетной терапии такую терапию рекомендовано завершить (при эффективности провести до 4 курсов) и перейти на таргетную терапию.

- Пациентам с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии кризотинибом** рекомендуется 2-я линия таргетной терапии церитинибом** или или алектинибом** [9, 47, 48, 236].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии алектинибом** или церитинибом** в 1-й линии лечения рекомендуется 2-я линия таргетной терапии лорлатинибом [230, 231]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии кризотинибом** и как минимум еще одного ингибитора киназы анапластической лимфомы ALK рекомендуется 3-я линия таргетной терапии лорлатинибом [230, 231]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при невозможности своевременного назначения ингибиторов протеинкиназ ALK 2-го или 3-го поколения показана ХТ.

Если в 1-й линии лечения применялся церитиниб**, при невозможности своевременного назначения ингибитора протеинкиназ ALK 3-го поколения, показана ХТ или алектиниб**.

Если в 1-й линии лечения применялся алектиниб**, при невозможности своевременного назначения ингибитора протеинкиназ ALK 3-го поколения, показана ХТ или церитиниб**. Если в 1-й линии лечения применялся, показана ХТ, алектиниб** или церитиниб**

- Рекомендуется пациентам таргетная терапия кризотинибом** при выявлении транслокации в гене ROS1 [8, 111 - 113].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При прогрессировании на таргетной терапии кризотинибом** рекомендуется платиносодержащая ХТ [8, 9] или таргетная терапия ингибиторами протеинкиназы (ROS1-ингибиторами последующих поколений) [230].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При мутации BRAF V600E рекомендуется режим 1-й линии терапии - комбинация ингибиторов протеинкиназы (BRAF/MEK-ингибиторов): дабрафениба** по 150 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно и траметиниба** по 2 мг/сут внутрь ежедневно до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [114, 115]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- При выявлении мутации BRAF V600E после начала 1-й линии ХТ целесообразно ее продолжение до 4 циклов, при прогрессировании рекомендуется соответствующая таргетная терапия [116, 117].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в отдельных случаях при невозможности определения активирующих мутаций гена EGFR в опухоли или в плазме как при аденокарциноме, так и плоскоклеточном РЛ может быть рекомендована молекулярно-направленная терапия эрлотинибом** 150 мг/сут внутрь ежедневно длительно (до прогрессирования или непереносимой токсичности)** [96] или #афатинибом** 40 мг/сут внутрь ежедневно длительно (до прогрессирования или непереносимой токсичности)** [94 - 99].

При эффективности/стабилизации рекомендуется продолжение лечения до клинического прогрессирования.

3.1.3.5. Лечение при метастазировании в головной мозг

Появление метастазов в головном мозге - это частое проявление прогрессирования РЛ, в основном аденокарциномы (до 30%) [38, 63, 72, 118, 119].

- Рекомендуется локальное лечение пациентов при выявлении в головном мозге единичных метастазов без выраженных клинических проявлений: оперативное удаление и/или стереотаксическая радиотерапия/радиохирургия [119, 121].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: добавление к локальному лечению ЛТ на весь объем головного мозга улучшает интракраниальный контроль [122].

- При множественном церебральном метастатическом поражении рекомендуется ЛТ на весь объем головного мозга [123].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с высоким (50%) уровнем экспрессии PD-L1 в 1-й линии терапии рекомендуется применение моноклонального тела пембролизумаба** для достижения ремиссии [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с активирующими мутациями в гене EGFR, транслокации в генах ALK, ROS1 рекомендуется начинать лечение с ингибиторов протеинкиназы для увеличения выживаемости пациентов [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: в 1-й линии терапии осимертиниб**, афатиниб**, алектиниб**, церитиниб** обладают преимуществом в отношении частоты интракраниального ответа и выживаемости без прогрессирования по сравнению с ингибиторами протеинкиназ 1-го поколения при классических мутациях, однако только осимертиниб**, алектиниб и церитиниб** обладают преимуществом в отношении профилактики интракраниального прогрессирования по сравнению с ингибиторами протеинкиназ 1-го поколения при классических мутациях.

- При симптомных метастазах в головном мозге рекомендуется назначение высоких доз глюкокортикостероидов (#дексаметазона** до 16 мг/сут) для уменьшения отека вещества мозга; при неэффективности глюкокортикоидов в рекомендованной дозе дальнейшее повышение дозы не рекомендуется; это свидетельствует о неблагоприятном прогнозе [124].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Принципы лечения олигометастатического НМРЛ

Под олигометастатической болезнью понимают выявление 1 отдаленного метастаза НМРЛ (до 3 в головном мозге) в процессе обследования по поводу первичного опухолевого процесса (синхронное выявление) или при динамическом наблюдении после завершения лечения (метахронное выявление).

- При синхронном выявлении рекомендуется оценить возможности локального воздействия на первичную опухоль. При распространенности первичной опухоли T1-3N0 - 1 применяют локальные методы лечения (назначают операцию или ЛТ) как в отношении первичного очага, так и солитарных метастазов. При невозможности использования локальных методов рекомендуют лекарственную терапию, принципы которой изложены выше. При выявлении метастазов в лимфатических узлах средостения (N2+) и их морфологическом подтверждении одним из вышеуказанных способов (путем биопсии под контролем EBUS/EUS, медиастино- и торакоскопии), пациентам рекомендуется проведение лекарственной противоопухолевой терапии независимо от индекса T (см. 3.1.3. Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания) [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При метахронном выявлении олигометастазов и отсутствии признаков рецидива первичной опухоли рекомендуется проведение пациентам хирургического лечения или ЛТ (стереотаксической) в соответствии с общими принципами. Удаление солитарного метастаза может быть рекомендовано при его локализации в головном мозге, надпочечнике, оперированном или противоположном легком, грудной стенке. При невозможности локального воздействия рекомендуется проведение лекарственного противоопухолевого лечения с учетом гистологического подтипа и молекулярно-биологических характеристик опухоли (см. 3.1.3 Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания) для увеличения выживаемости пациентов [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

3.1.4. Аспекты хирургического лечения

Хирургическое лечение пациентов с РЛ в радикальном варианте подразумевает удаление органа (пневмонэктомию) или его анатомическую резекцию (билобэктомию, лобэктомию, сегментэктомию) с очагом болезни, внутрилегочными, корневыми и средостенными лимфатическими узлами (систематическую ипсилатеральную медиастинальную лимфодиссекцию). При типичных центральных карциноидных опухолях возможно проведение изолированной резекции и реконструкции бронха с полным сохранением функции легких [1, 2].

Медиастинальная лимфодиссекция (удаление клетчатки с лимфатическими узлами регионарных зон метастазирования) является обязательным этапом операции независимо от объема удаляемой легочной ткани [1]. Цель медиастинальной лимфодиссекции - превентивное удаление клетчатки и лимфатических узлов средостения. Операция должна выполняться острым способом, возможно применение современных коагуляционных технологий.

Стандартным объемом операции на лимфатических путях средостения следует считать систематическую медиастинальную ипсилатеральную лимфодиссекцию, выполняемую вне зависимости от объема удаления легочной паренхимы и величины лимфатических узлов [1].

В процессе операции справа широко открывается правый отдел средостения, обнажается правая и передняя поверхность трахеи (в том числе в области бифуркации трахеи с визуализацией левого главного бронха), для этого верхняя полая вена отводится кнутри. Верхней границей является обнаженный брахиоцефальный артериальный ствол аорты, левой - правая полуокружность восходящей аорты, нижней - трахеобронхиальный угол. Следует сохранить основной ствол блуждающего нерва. Обязательно удаляется клетчатка переднего средостения и визуализируется проксимальный отдел левой брахиоцефальной вены.

Операция слева подразумевает удаление парааортальных, субаортальных, левых нижних паратрахеальных лимфатических узлов, обнажение верхней полуокружности аорты и удаление клетчатки по ходу начальных отделов общей сонной и подключичной артерий. При наличии показаний перевязка (пересечение) связки Боталлова протока позволяет удалить претрахеальные лимфатические узлы, выполнить частичную ревизию правой паратрахеальной области. Возможно широкое рассечение медиастинальной плевры и удаление клетчатки переднего средостения с визуализацией левой брахиоцефальной вены на всем протяжении.

Независимо от стороны операции удаляют бифуркационные, параэзофагеальные и лимфатические узлы легочной связки соответствующих сторон.

Сверхрасширенная медиастинальная лимфодиссекция (систематическая), т.е. операция, объем которой больше описанного (стандартного), подразумевает использование трансстернального доступа с удалением паратрахеальной клетчатки справа и слева, в том числе выше слияния правой и левой брахиоцефальных вен и надключичных областей. Такая операция не может быть рекомендована к широкому применению в практике, ее целесообразность требует специального обсуждения [1].

По характеру выполнения операции подразделяют на радикальные и паллиативные. Под радикальной операцией (R0) подразумевают онкологически обоснованное удаление пораженного органа или его резекцию в пределах здоровых тканей с клетчаткой и лимфатическими узлами зон регионарного метастазирования, включая средостенные [1, 2].

Радикальность вмешательства подтверждают интраоперационно результатами срочного и планового морфологического исследований тканей по краю резекции.

Операцию считают паллиативной при микроскопическом (R1) выявлении опухолевых клеток по линии резекции бронха, сосудов, легочной ткани, дополнительно резецированных структур и органов, а также визуально (R2) определяемой опухоли в оставшейся части легкого, органах и структурах средостения, плевре, при опухолевом плеврите или перикардите, неполном удалении метастатических внутригрудных лимфатических узлов [1, 2, 12, 15, 16, 125 - 127].

В последние годы широкое применение при клинической форме болезни I стадии получили анатомические резекции легкого с медиастинальной лимфодиссекцией с использованием малоинвазивных хирургических доступов. Непосредственные результаты таких вмешательств превосходят результаты торакотомических операций, а онкологические результаты не уступают результатам вмешательств с использованием открытых доступов [15, 16, 126, 127].

Рекомендации по определению объема хирургического вмешательства представлены ниже.

- Минимальным онкологически обоснованным объемом операции у пациентов рекомендуется считать лобэктомию, билобэктомию или пневмонэктомию с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией для увеличения выживаемости пациентов [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При периферических опухолях размером до 2 см и низких функциональных кардиореспираторных резервах рекомендуется выполнение пациентам анатомической сегментэктомии легкого для увеличения выживаемости пациентов [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Сублобарные резекции (атипичная резекция, сегментэктомия) пациентам не рекомендуются [128].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: исключение составляют пациенты с типичными карциноидными опухолями легких и бронхов. Биологические особенности этих редких опухолей, их преимущественно эндобронхиальный рост позволяют проводить органосохраняющие операции в объеме лобэктомии или сегментэктомии с резекцией и реконструкцией бронхов, изолированные резекции бронхов или бифуркации трахеи с сохранением всей функционирующей ткани легких и удовлетворительными отдаленными результатами [14].

Адъювантная терапия

Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной терапии необходимо оценить стадию заболевания, прогноз, ожидаемую пользу, наличие сопутствующих заболеваний, возможные осложнения и их влияние на качество жизни, а также учесть предпочтения пациента. Возраст сам по себе не является ограничением при отсутствии противопоказаний, связанных с наличием сопутствующих заболеваний.

При опухолях небольших размеров и отсутствии регионарных метастазов, что является прогностически благоприятным, адъювантная ХТ обладает минимальной эффективностью.

При проведении адъювантной ХТ следует использовать стандартные режимы с соблюдением оптимальной дозовой интенсивности, по возможности избегать необоснованных редукций доз препаратов, увеличения интервалов между курсами, уменьшения числа курсов.

- Адъювантную ХТ рекомендуется начинать не позднее 8 нед после операции при восстановлении пациента (при состоянии, оцениваемом в 0 - 1 балла по шкале ECOG, приложение Г3) с целью повышения выживаемости данных пациентов, с использованием любых платиносодержащих комбинаций с включением химиопрепаратов 3-го поколения или #этопозида**. Всего проводится 4 цикла лечения (см. табл. 3) с целью повышения выживаемости данных пациентов. Наиболее изученными и часто применяемыми комбинациями являются сочетания винорелбина** и цисплатина**, гемцитабина** и цисплатина**, #паклитаксела** и карбоплатина** [3, 20, 25, 28, 31, 32, 204, 232].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- При неплоскоклеточном НМРЛ рекомендуется применение следующего режима: пеметрексед** + цисплатин** с целью повышения выживаемости данных пациентов. При противопоказаниях к назначению цисплатина** используется карбоплатин** [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При выявлении активирующих мутаций гена EGFR (19-й и 21-й экзоны) рекомендуется адъювантная таргетная терапия ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) 3-го поколения осимертинибом** (L01X ингибитор протеинкиназы), с целью улучшения безрецидивной выживаемости у данных пациентов [204].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при выявлении активирующих мутаций гена EGFR (19-й и 21-й экзоны) адъювантная терапия осимертинибом** позволяет увеличить безрецидивную выживаемость независимо от того, была ли проведена адъювантная ХТ до назначения осимертиниба**, и может быть назначена как после операции, так и после проведения адъювантной ХТ [204].

- В случае невозможности проведения хирургического лечения и/или ЛТ или отказа пациента от нее, паллиативную ХТ рекомендуется применять как самостоятельный метод (см. 3.1.3 Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания) с целью улучшения качества жизни и повышения выживаемости данных пациентов [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

3.1.6. Паллиативная, в том числе лучевая, и симптоматическая терапия

- Паллиативная ЛТ пациентам рекомендуется на любых этапах заболевания для локального контроля солитарных метастазов, для симптоматического лечения (устранения болевого синдрома, кровохарканья, обструкции) и улучшения качества жизни пациентов [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При экссудативном плеврите и/или перикардите с клинически значимым ухудшением состояния пациента рекомендуется проведение пункции плевральной полости или пункции перикарда для симптоматического лечения и улучшения качества жизни пациентов [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При легочном кровотечении рекомендуется рассмотреть вопрос о паллиативном хирургическом лечении; при невозможности его выполнения рекомендуется консервативная гемостатическая терапия для коррекции данного осложнения [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При массивном распаде опухоли, вторичной пневмонии рекомендуется рассмотреть вопрос о паллиативной операции для коррекции данного осложнения [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется адекватное медикаментозное обезболивание всех пациентов с болевым синдромом для коррекции данного осложнения и улучшения качества жизни данных пациентов. Степень болевого синдрома оценивается по шкале интенсивности боли (см. Приложение Г1, Г2) [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: целью так называемой наилучшей поддерживающей терапии (best supportive care) является профилактика возникновения, облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

3.2. Лечение пациентов с мелкоклеточным раком легкого

- Рекомендуется лечение пациентов с МРЛ: оперативное лишь при стадии I (IА и IВ) и в отдельных случаях при стадии II с обязательной адъювантной ХТ по следующей схеме: этопозид** + цисплатин** (или этопозид** + карбоплатин**), 4 курса с интервалом в 3 - 4 нед [129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При локализованном МРЛ (не выходящем за пределы одной половины грудной клетки) в качестве стандарта лечения рекомендуется пациентам химиолучевая терапия [9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: существуют 2 варианта химиолучевой терапии. Первый - это одновременное применение ХТ и ЛТ, при котором лечение начинается с ХТ по схеме этопозид** + цисплатин**, а ЛТ на область опухоли и средостения присоединяется не позднее 2-го курса ХТ ("ранняя" ЛТ) или после 3-го ("поздняя" ЛТ). Отмечено недостоверное преимущество "ранней" ЛТ над "поздней" [131]. При 2-м варианте применяют ХТ и ЛТ последовательно: проводят 2 - 4 курса ХТ, а после их окончания начинают ЛТ.

ЛТ проводится в дозе 2 Гр 5 дней в неделю. В объем облучения включают опухоль, пораженные лимфатические узлы средостения, а также весь объем средостения до контралатерального корня. Надключичные области включаются в объем облучения только при наличии метастазов. СОД - 60 Гр на опухоль и 46 Гр на средостение. Возможно гиперфракционирование ЛТ - облучение 2 раза в день с интервалом 4 - 6 ч между фракциями по 1,5 Гр до СОД 45 Гр, которое незначительно увеличило выживаемость ценою значительного увеличения числа эзофагитов III - IV степени тяжести [132].

- При распространенной стадии МРЛ пациентам в объективном состоянии, оцениваемом в 0 - 2 балла (3 - 4 балла вследствие опухолевого процесса) по шкале ECOG рекомендуется системное лекарственное лечение (табл. 9). [229]

Таблица 9. Рекомендуемые режимы химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Сокращения: в/в - внутривенно, AUC - площадь под фармакологической кривой.

В случае необходимости оказания "срочной" помощи пациенту с выраженным синдромом сдавления верхней полой вены рекомендуется применение схемы CAV в 1-й линии лечения.

- При отсутствии противопоказаний к ИТ пациентам в объективном состоянии, оцениваемом в 0 - 2 балла (3 - 4 балла вследствие опухолевого процесса) по шкале ECOG рекомендуется химиоиммунотерапия:

1. - этопозид** + карбоплатин** в комбинации с атезолизумабом** и последующей поддерживающей терапией атезолизумабом** [135, 217, 218].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: режим химиоиммунотерапии обладает достоверным преимуществом в отношении общей выживаемости по сравнению с ХТ. Преимущество режимов на основе дурвалумаба отмечалось в подгруппах пациентов независимо от применяемого препарата платины (цисплатин** или карбоплатин**), наличия или отсутствия метастатического поражения головного мозга [227, 228].

- У пациентов в объективном состоянии, оцениваемом в 0 - 2 балла (3 - 4 балла вследствие опухолевого процесса) по шкале ECOG, в 1-й линии ХТ может быть использован режим этопозид** + цисплатин** и альтернативная схема (#иринотекан** + цисплатин**)" [133].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: режимы ХТ этопозид** + цисплатин** и #иринотекан** + цисплатин** демонстрируют равную непосредственную эффективность и одинаковые отдаленные результаты. При использовании режима #иринотекан** + цисплатин** чаще отмечается диарея (15,4% против 0,5%) и рвота (10,9% против 4,4%), при использовании режима этопозид** + цисплатин** - нейтропения (59,6% против 38,1%) [133]. При наличии противопоказаний цисплатин** заменяется на карбоплатин** [134].

- Рекомендуется пациентам проведение консолидирующего курса ЛТ на область первичной опухоли и лимфатические узлы средостения (РОД 3 Гр, СОД 30 Гр) после завершения любой схемы ХТ при достижении полной регрессии при диссеминированном МРЛ [141].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Профилактическое облучение мозга, ввиду высокого риска появления метастазов в мозге (до 70%), рекомендуется пациентам после достижения полной или частичной ремиссии при локализованном процессе и полной ремиссии при распространенном МРЛ после завершения основного лечения. Суммарная доза профилактического облучения мозга - 25 Гр (10 сеансов по 2,5 Гр в день) [8, 9]].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: профилактическое облучение мозга увеличивает продолжительность жизни пациентов с МРЛ.

- При дальнейшем прогрессировании заболевания или плохой переносимости 1-й линии терапии рекомендуются к использованию схемы 2-й и 3-й линий (CAV или топотекан [136, 137]), а также паллиативная ЛТ. Альтернативные схемы 2-й и 3-й линий:

- #иринотекан** [137] или #паклитаксел** в монорежиме [138, 139];

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- или ниволумаб** [140] в монорежиме.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- При наличии метастазов в головном мозге рекомендуется проведение ЛТ пациентам на весь мозг в суммарной дозе - 30 - 40 Гр [142].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

Приложение А1

СОСТАВ
РАБОЧЕЙ ГРУППЫ ПО РАЗРАБОТКЕ И ПЕРЕСМОТРУ
КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Приложение А2

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Приложение А3

СПРАВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ,
ВКЛЮЧАЯ СООТВЕТСТВИЕ ПОКАЗАНИЙ К ПРИМЕНЕНИЮ
И ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ, СПОСОБОВ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ, ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО
ПРЕПАРАТА

Приложение Г1 - ГN

ШКАЛЫ ОЦЕНКИ,
ВОПРОСНИКИ И ДРУГИЕ ОЦЕНОЧНЫЕ ИНСТРУМЕНТЫ СОСТОЯНИЯ
ПАЦИЕНТА, ПРИВЕДЕННЫЕ В КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЯХ