"Клинические рекомендации "Хронический вирусный гепатит C (ХВГС) у взрослых" (утв. Минздравом России)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ C (ХВГС) У ВЗРОСЛЫХ

МКБ 10: B18.2

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР516

URL

Профессиональные ассоциации

Ключевые слова

Список сокращений

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АРВТ - антиретровирусная терапия

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ВГB - вирус гепатита B

ВГН - верхняя граница нормы

ВГC - вирус гепатита C

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ГA - гепатит A

ГB - гепатит B

ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза

ГC - гепатит C

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

Д.м.н. - доктор медицинских наук

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

К.м.н. - кандидат медицинских наук

КТ - компьютерная томография

МЗ РФ - Министерство здравоохранения Российской Федерации

МРТ - магнитно-резонансная томография

НГН - нижняя граница нормы

НИОТ - нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

HCVAb - антитела к вирусу гепатита C

П/к - подкожное введение

ПБП - пункционная биопсия печени

ПВТ - противовирусная терапия

ПТИ - протромбиновый индекс

РКИ - рандомизированное контролируемое исследование

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - Российская Федерация

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ХВГB - хронический вирусный гепатит B

ХВГC - хронический вирусный гепатит C

ЩФ - щелочная фосфатаза

HBsAb - антитела к ядерному антигену вируса гепатита B

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита B

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин M

IL28B - интерлейкин 28B

PiMZ - ингибитор протеаз гетерозиготный по аллели Z

Термины и определения

Быстрый вирусологический ответ - отрицательный тест на РНК ВГC в крови после 4-й недели терапии, сохраняющийся до окончания лечения.

Вирусологический прорыв - повторное появление РНК ВГC в крови после достижения вирусологического ответа в любое время в процессе противовирусной терапии.

Качество медицинской помощи - совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата.

Клинические рекомендации - документ, основанный на доказанном клиническом опыте, описывающий действия врача по диагностике, лечению, реабилитации и профилактике заболеваний, помогающий ему принимать правильные клинические решения.

Медленный вирусологический ответ - снижение уровня РНК ВГC в крови на 2 log10 (в 100 раз) ниже исходного уровня после 12-й недели терапии, но отрицательный тест на РНК ВГC через 24 недели лечения, что сохраняется до окончания терапии.

Отсутствие ответа на лечение - после 12-й недели терапии уровень РНК ВГC снизился менее, чем на 2 log10 МЕ/мл (менее, чем в 100 раз) от исходного уровня.

Ранний вирусологический ответ - отрицательный тест на РНК ВГC в крови после 12-й недели терапии, сохраняющийся до окончания лечения.

Рецидив заболевания - появление РНК ВГC в крови после окончания успешного курса терапии (достижение неопределяемого уровня РНК ВГC на момент окончания лечения).

Уровень достоверности доказательств - отражает степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным.

Уровень убедительности рекомендаций - отражает не только степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства, но и степень уверенности в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации.

Устойчивый вирусологический ответ - неопределяемый уровень РНК ВГC в крови через 12 или 24 недели после окончания терапии (в зависимости от режима терапии).

Частичный ответ - уровень РНК ВГC снизился более чем на 2 log10 МЕ/мл от исходного уровня после 12-й недели терапии, но РНК ВГC определяется и на 12-й, и на 24-й неделе терапии.

1.1. Определение

Хронический вирусный гепатит C (ХВГC) - хроническое заболевание печени, продолжающаяся более 6 месяцев, в основе которого лежит инфицирование и поражение печени вирусом гепатита C и манифестирующее морфологически некротическими, воспалительными и фибротическими изменениями печеночной ткани различной степени тяжести.

1.2. Этиология и патогенез

Геном вируса гепатита C (ВГC) был идентифицирован методом клонирования ДНК-копии вируса в 1988 г. группой американских исследователей под руководством M. Houghtona и Choo Q [1]. Это первый случай в истории вирусологии, когда открытие нового вируса было сделано на основании расшифровки последовательности нуклеотидов задолго до его электронно-микроскопической визуализации.

Таксономически ВГC отнесен к семейству Flaviviridae и выделен в отдельный род Hepacivirus.

ВГC является РНК-содержащим вирусом, обладает высокой генетической вариабельностью, соответствующей особенно быстрой замещаемости нуклеотидов. В результате образуется большое число разных генотипов и субтипов, которые отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Известно семь генотипов ВГC, нумеруемые от 1-го до 7-го, и большое количество подтипов [2, 3, 4]. Генотипы и подтипы (обозначаются строчными буквами), различаются в последовательностях приблизительно на 30% и 20%, соответственно. Вариабельность генома вируса обусловливает изменения в строении антигенных детерминант, которые определяют выработку специфических антител, что препятствует элиминации вируса из организма и созданию эффективной вакцины против ВГC.

Мониторинг за циркулирующими генотипами необходим для углубленной эпидемиологической оценки территории. В Российской Федерации (РФ) распространены по убывающей частоте генотипы 1, 3, 2. Среди подтипов чаще встречается 1в, чем 1а, что аналогично европейской популяции, а также - 3а. Генотипы 4 - 6 практически не встречаются в популяции РФ. Для клинической практики достаточно разграничивать 5 субтипов ВГC: 1а, 1в, 2в, 2а, 3а, что имеет большое значение для прогноза эффективности терапии [3, 5, 6, 7].

ВГC обладает сравнительно невысокой устойчивостью к воздействию факторов окружающей среды. Известно, что ВГC устойчив к нагреванию до 50 °C, полная инактивация вируса наступает через 30 минут при температуре 60 °C и через 2 минуты при температуре 100 °C. Вирус чувствителен к ультрафиолетовому облучению и воздействию растворителей липидов [8].

Ведущим патогенетическим механизмом при ХВГC служит нарушение взаимодействия иммунных клеток с содержащими вирус гепатоцитами. При этом отмечается дефицит Т-системы, депрессия макрофагов, ослабление системы интерфероногенеза, отсутствие специфического антителогенеза в отношении антигенов вирусов, что в конечном итоге нарушает адекватное распознавание и элиминацию иммунной системой антигенов вирусов на поверхности гепатоцитов. Излечение не приводит к формированию защитного иммунитета, возможна реинфекция [9, 10, 11, 12, 13, 14, 15].

Важнейшим механизмом персистирования ВГC-инфекции является его мультивариантная, непрерывно продолжающаяся изменчивость, которая позволяет вирусу избегать гуморального и клеточного иммунного ответа. Мутации эпитопов ВГC, являющихся мишенями цитотоксических Т-лимфоцитов, ведут к нарушениям процессинга антигена и распознавания эпитопов. Наиболее выраженная изменчивость с особенно высокой скоростью мутации свойственна ВГC 1 генотипа, что может объяснить рефрактерность к интерферонотерапии [12].

Переходу процесса в хронический способствуют аутоиммунные реакции, ведущие к появлению так называемых печень-почки-микросомальных антител I типа, рассматриваемых как маркеры аутоиммунного гепатита II типа [14].

Еще один механизм персистенции ВГC связан с возможностью его внепеченочной репликации, в частности, в циркулирующих макрофагах - моноцитах. Сохранение ВГC в моноцитах является основной причиной реинфекции после трансплантации печени у больных тяжелыми формами гепатита C [16].

Выявлена роль иммуногенетических факторов в развитии ВГC-инфекции (гетерозиготность по гену гемохроматоза и по фенотипу PiMZ дефицита альфа1-антитрипсина коррелирует со степенью фиброза). Среди факторов хозяина, влияющих на исход и течение ВГC-инфекции, изучено значение возраста в момент инфицирования, злоупотребления алкоголем, коинфекция гепатотропными вирусами, нарушения липидного обмена и др. [17, 18, 19].

Развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) также происходит чаще и быстрее при коинфекции с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [17, 18].

1.3. Эпидемиология

Источником инфекции являются лица, инфицированные ВГC, в том числе находящиеся в инкубационном периоде. Основное эпидемиологическое значение имеют невыявленные лица с бессимптомным течением острого или хронического гепатита.

Механизм заражения - парентеральный, пути передачи: искусственные и естественные. Основным фактором передачи возбудителя является кровь или ее компоненты, в меньшей степени - другие биологические жидкости человека (сперма, вагинальный секрет, слезная жидкость, слюна и др.).

Ведущее эпидемиологическое значение при ХВГC имеют искусственные пути передачи возбудителя, которые реализуются при проведении немедицинских и медицинских манипуляций, сопровождающихся повреждением кожи или слизистых оболочек, а также манипуляций, связанных с риском их повреждения. Инфицирование ВГC при немедицинских манипуляциях, сопровождающихся повреждением кожи или слизистых оболочек, происходит при инъекционном введении наркотических средств (наибольший риск), нанесении татуировок, пирсинге, ритуальных обрядах, проведении косметических, маникюрных, педикюрных и других процедур с использованием контаминированных ВГC инструментов. При медицинских манипуляциях инфицирование ВГC возможно при переливании крови или ее компонентов, пересадке органов или тканей и процедуре гемодиализа (высокий риск), через медицинский инструментарий для парентеральных вмешательств, лабораторный инструментарий и другие изделия медицинского назначения, контаминированные ВГC. Инфицирование ВГC возможно в ходе эндоскопических исследований и других диагностических и лечебных процедур, которые могут привести к повреждению кожи или слизистых оболочек [8, 20, 21].

Инфицирование ВГC может осуществляться при контакте слизистой оболочки или раневой поверхности с кровью (ее компонентами) и другими биологическими жидкостями, содержащими ВГC, половым путем, а также при передаче вируса от инфицированной матери новорожденному ребенку. Вероятность передачи инфекции от женщины, инфицированной ВГC к новорожденному ребенку низкая, и зависит от уровня вирусной нагрузки - вероятность инфицирования новорожденного значительно возрастает при высоких концентрациях ВГC в сыворотке крови матери. Передача ВГC от инфицированной матери ребенку возможна во время беременности и родов (риск 1 - 5%). Случаев передачи ВГC от матери ребенку при грудном вскармливании не описано. Половой путь передачи реализуется при гетеро- и гомосексуальных половых контактах. Риск заражения ВГC среди постоянных гетеросексуальных партнеров, один из которых болен ХВГC, низкий (при отсутствии других факторов риска). В случае передачи ВГC половым путем существует социальная закономерность. Гомосексуалисты-мужчины заражаются приблизительно в 95 - 99% случаев, гетеросексуальные пары - менее, чем в 10% [20, 21, 22, 23].

Регистрируемая заболеваемость ХВГC имеет выраженную тенденцию к росту: в 1999 г. - показатель 12,9 на 100 тыс. населения, в 2012 г. - 39,1 на 100 тыс. населения, в 2013 г. - 32,3 на 100 тыс. населения, в 2014 г. - 39,9 на 100 тыс. населения, в 2015 г. - 38,0 на 100 тыс. населения. Однако, несмотря на то, за 17 лет наблюдения уровень регистрации увеличился почти в 3 раза, с 2008 г. заболеваемость ХВГC находится в пределах 39 - 40 случаев на 100 тыс. населения, что вероятно указывает на то, что достигнут максимум в частоте выявления новых случаев хронической инфекции. В 2015 г. наиболее неблагополучными территориями по заболеваемости ХВГC были г. Санкт-Петербург (94,4 на 100 тыс. населения), Сахалинская область (91,0 на 100 тыс. населения) и г. Москва (78,9 на 100 тыс. населения), где показатели превышали среднероссийский уровень более чем в 2 раза. Самая низкая заболеваемость ХВГC в 2015 г. зарегистрирована в Чеченской республике (0,97 на 100 тыс. населения) и г. Севастополе (3,86 на 100 тыс. населения) [24, 25].

1.4. Кодирование по МКБ-10

B18.2 - Хронический вирусный гепатит C

1.5.1. По фазам инфекционного процесса:

- репликативная;

- не репликативная.

1.5.2. По стадиям:

0 - без фиброза;

1 - слабовыраженный фиброз;

2 - умеренный фиброз;

3 - выраженный фиброз;

4 - цирроз печени.

1.5.3. По активности цитолитического синдрома:

- без цитолитической активности;

- низкая цитолитическая активность;

- умеренная цитолитическая активность;

- высокая цитолитическая активность.

1.5.4. По наличию осложнений:

- без осложнений;

- с наличием осложнений.

Скрининговое обследование на ВГC рекомендовано следующим группам населения [8, 20, 21, 22, 23, 26]:

- Беременные женщины (в I и III триместрах беременности);

- Реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей (при подозрении на инфицирование ВГC и в течение 6 месяцев после переливания компонентов крови);

- Персонал медицинских организаций (при приеме на работу и далее 1 раз в год, дополнительно - по показаниям);

- Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии (при поступлении и при необходимости по клиническим и эпидемиологическим показаниям);

- Пациенты перед поступлением на плановые хирургические вмешательства, перед проведением химиотерапии (не ранее 30 дней до поступления или начала терапии);

- Больные с хроническими заболеваниями, в том числе с поражением печени (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, дополнительно - по показаниям);

- Пациенты наркологических и кожно-венерологических диспансеров, кабинетов, стационаров, исключая больных дерматомикозами и чесоткой (при постановке на учет и далее не реже 1 раза в год, дополнительно - по показаниям);

- Опекаемые и персонал учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых (при поступлении и далее не реже 1 раза в год, дополнительно - по показаниям);

- Контактные лица в очагах острого и хронического гепатита C (не реже 1 раза в год; через 6 месяцев после разобщения или выздоровления (смерти) больного ХВГC);

- Лица, относящиеся к группам риска по заражению ВГC (потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры; лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры; мужчины, практикующие секс с мужчинами; лица с большим количеством случайных половых партнеров);

- Лица, находящиеся в местах лишения свободы (при поступлении в учреждение, дополнительно - по показаниям);

- Доноры крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы (при каждой донации или каждом взятии донорского материала);

- Дети в возрасте до 12 месяцев, рожденные от инфицированных ВГC матерей (в возрасте 2, 6 (при отсутствии РНК ВГC в возрасте 2 месяца) и 12 месяцев);

- Больные с иммунодефицитом (больные онкологическими заболеваниями, пациенты на гемодиализе, пациенты на лечении иммунодепрессантами и др.);

- Больные, имеющие заболевание печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

2.1. Жалобы и анамнез

- Рекомендовано обратить внимание на случаи заболевания вирусными гепатитами в семье [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b)

- Рекомендовано обратить внимание на факт перенесенной ВГC-инфекции у пациента или у ближайших родственников [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b)

- Рекомендовано обратить внимание на периодическое появление желтухи и/или потемнения мочи, увеличение живота в размерах, появление отеков, периодических спонтанных кровотечений и/или кровоизлияний [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b)

2.2. Физикальное обследование

На этапах постановки диагноза, обследования перед стартом противовирусной терапии (ПВТ), во время ее проведения, диспансерного наблюдения:

- Рекомендовано начать с общего осмотра с выявлением наличия желтушного окрашивания кожи и слизистых оболочек, измерения роста, массы тела [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендовано проведение пальпации живота с определением размеров (увеличение или уменьшение) и консистенции печени и селезенки, выполнить аускультацию легких [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендовано проведение определения признаков декомпенсации функции печени (энцефалопатия, асцит, периферические отеки, геморрагический синдром) [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

2.3. Лабораторная диагностика

На этапе постановки диагноза:

- Рекомендовано проведение клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы; общего анализа мочи; биохимического анализа крови: общий билирубин и его фракции, аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гаммаглютамилтранспептидаза (ГГТП), холестерин, мочевина, креатинин; выполнить протеинограмму; определить протромбиновый индекс (ПТИ) [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Выполняется для определения увеличения активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, что позволяет оценить наличие и активность синдромов цитолиза и холестаза. Для выявления снижения синтетической функции печени выполняют протеинограмму и ПТИ.

- Рекомендовано определение антител к антигенам ВГC: ВГC IgG (при положительном результате - определение антител к индивидуальным белкам ВГC: core, NS3, NS4, NS5) [8, 26, 27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

- Рекомендовано проведение молекулярно-биологического и молекулярно-генетического исследований ВГC: РНК ВГC (качественный тест), РНК ВГC (количественный тест - при положительном результате качественного теста и планируемой ПВТ), генотип ВГC (при планируемой ПВТ) [3, 6, 8, 27, 28, 29].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

- Рекомендовано определить уровень альфа-фетопротеина пациентам с выраженным фиброзом печени.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

Комментарий: Риск развития ГЦК на стадии цирроза составляет приблизительно 1 - 5% в год. Вероятность смертельного исхода в течение первого года после постановка диагноза у пациентов с ГЦК составляет 33% [30, 31, 32, 33].

На этапе обследования перед стартом противовирусной терапии:

- Рекомендовано дополнительно определить антитела к пероксидазе, гладким мышцам, микросомальным антигенам печени и почек, а также антинуклеарные антитела

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: Проводится при планировании ПВТ с использованием препаратов интерферона для выявления противопоказаний к ее проведению [8, 26, 34, 35]. При наличии показана консультация иммунолога.

- Рекомендовано дополнительно определить полиморфизм гена IL28B

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

Комментарий: Проводится при планировании ПВТ с использованием препаратов интерферона для прогнозирования эффективности противовирусной терапии [36, 37, 38, 39].

- Рекомендовано дополнительно определять показатели функции щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный тироксин).

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: Проводится при планировании ПВТ с использованием препаратов интерферона для выявления противопоказаний к ее проведению [8, 26, 36]. При наличии отклонений показателей от нормальных значений рекомендована консультация эндокринолога и решение вопроса о необходимости медикаментозной коррекции.

На этапе обследования во время проведения ПВТ:

- После двух недель ПВТ рекомендовано выполнить клинический анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы; биохимический анализ крови: общий билирубин, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, альбумин, ПТИ.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Через четыре недели ПВТ и в дальнейшем каждые четыре недели лечения рекомендовано выполнять клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы; общий анализ мочи; биохимический анализ крови: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, мочевина, креатинин; выполнить протеинограмму (при наличии цирроза печени); определить ПТИ; при развитии нежелательных явлений - по показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендовано определять антинуклеарные антитела, контролировать функцию щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный тироксин) при проведении ПВТ с использованием интерферонов каждые двенадцать недель ПВТ; при развитии нежелательных явлений - по показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Выполняется при проведении ПВТ с использованием препаратов интерферона для выявления нежелательных явлений.

- Рекомендовано регулярное выполнение молекулярно-биологического исследования ВГC с целью контроля эффективности терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: При проведении ПВТ с использованием препаратов интерферона РНК ВГC необходимо исследовать через 4 недели от начала лечения (быстрый вирусологический ответ); через 12 недель от начала лечения (ранний вирусологический ответ), через 24 недели от начала лечения (медленный вирусологический ответ); на момент окончания терапии (непосредственный вирусологический ответ). При проведении ПВТ в безинтерфероном режиме РНК ВГC необходимо исследовать на момент ее окончания.

На этапе обследования после завершения ПВТ (устойчивый вирусологический ответ - через 6 месяцев для интерферонсодержащих режимов, через 3 месяца для безинтерфероновых режимов):

- Рекомендовано проведение клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы; общего анализа мочи; биохимического анализа крови: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, холестерин, мочевина, креатинин; выполнить протеинограмму; определить ПТИ [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Рекомендовано выполнение молекулярно-биологического исследования ВГC: РНК ВГC (качественный тест) [3, 6, 8, 27, 28, 29].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

- Рекомендовано определить антинуклеарные антитела, оценить функцию щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный тироксин) при проведении ПВТ с использованием интерферонов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Выполняется при проведении ПВТ с использованием препаратов интерферона для выявления нежелательных явлений.

На этапе патогенетической терапии:

- Рекомендовано выполнить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы; общего анализа мочи; биохимического анализа крови: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, холестерин, мочевина, креатинин; протеинограмму, ПТИ [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

На этапе диспансерного наблюдения:

- Рекомендовано 2 раза в год проводить клинический анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы; общего анализа мочи; биохимического анализа крови: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, холестерин, мочевина, креатинин; выполнить протеинограмму; определить ПТИ [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Рекомендовано 2 раза в год выполнять молекулярно-биологическое исследование: РНК ВГC (качественный тест), РНК ВГC (количественный тест - при положительном результате качественного теста и планируемой противовирусной терапии) [3, 6, 8, 27, 28, 29].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

- Рекомендовано 1 раз в год определять уровень альфа-фетопротеина.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

Комментарий: Риск развития ГЦК на стадии цирроза составляет приблизительно 1 - 5% в год. Вероятность смертельного исхода в течение первого года после постановка диагноза у пациентов с ГЦК составляет 33% [30, 31, 32, 33].

2.4. Инструментальная диагностика

На этапе постановки диагноза:

- Рекомендовано выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарий: УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства проводится для диагностики увеличения и изменения структуры печени, увеличения селезенки, увеличения диаметра сосудов, наличия жидкости в брюшной полости - асцита, исключения сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, что в некоторых случаях может иметь решающее значение в определении стадии заболевания и тактики лечения [40, 41].

- Рекомендовано выполнение пункционной биопсии печени (ПБП) или неинвазивной диагностики фиброза печени (эластометрия, ФиброТест, ФиброМетр)

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

Комментарии: ПБП позволяет оценить локализацию и распространенность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени при ХВГC. ПБП - единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологическом процессе и их влияние на течение и эффективность лечения ХВГC. На основании результатов исследований проведенных зарубежом и в России доказана диагностическая точность эластометрии (эластографии) и лабораторных тестов крови - ФиброТест и ФиброМетр V - в неинвазивной оценке стадий фиброза печени Комбинация эластометрии и лабораторных тестов повышает точность оценки стадии фиброза [42, 43, 44, 45, 46].

- Рекомендовано выполнение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС)

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Эндоскопический осмотр выполняется для диагностики степени варикозного расширения вен пищевода, а также при наложении клипс и лигатур при кровотечении или его профилактики из вен пищевода у пациентов с циррозом печени. Эндоскопический осмотр при не тяжелом общем состоянии пациента, рекомендуется проводить амбулаторно с использованием местной апликационной анестезии. Возможно проведение процедуры в условиях седации, что требует предварительной консультации и сопровождения анестезиолога [47].

- Рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости в нативном режиме и с контрастным усилением при подозрении на очаговое образование печени.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: КТ с контрастным усилением обладает высокой информативностью при выявлении небольших новообразований [48, 49].

На этапе патогенетической терапии:

- Рекомендовано выполнение УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства [40, 41].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

- Рекомендовано выполнение ФГДС [47].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

На этапе диспансерного наблюдения

- Рекомендовано выполнение УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства 1 раз в год. [40, 41].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

- Рекомендовано выполнение неинвазивной диагностики фиброза печени (эластометрия, ФиброТест, ФиброМетр) 1 раз в год [42, 43, 44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

- Рекомендовано выполнение ФГДС 1 раз в год [47].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендовано проведение КТ или МРТ органов брюшной полости в нативном режиме и с контрастным усилением при подозрении на очаговое образование печени [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

2.5. Иная диагностика

На этапе обследования перед проведением противовирусной терапии:

- Рекомендуются консультации смежных специалистов - эндокринолога, офтальмолога, психиатра, иммунолога при наличии показаний при планировании ПВТ с использованием интерферонов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

2.6. Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз ХВГC с острыми и хроническими гепатитами представлен в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 - Дифференциальный диагноз ХВГC у взрослых с острыми вирусными гепатитами

Таблица 2 - Дифференциальный диагноз ХВГC у взрослых с гепатитами другой этиологии

Комментарии. Наибольшую трудность для диагностики представляют случаи, при которых отсутствуют характерные эпидемиологические данные, а клиническая симптоматика ограничивается общеинтоксикационными симптомами.

Первичный склерозирующий холангит развивается во внепеченочных желчных протоках. Хронический воспалительный процесс в желчных протоках вызывает разрастание соединительной ткани и приводит к облитерации их просвета. В патологический процесс вовлекаются не только внепеченочные желчные пути, но и внутрипеченочные. Изменения в печени характеризуются наличием соединительнотканных разрастаний вокруг печеночных протоков с сужением их просвета. С течением времени определяются некробиотические изменения гепатоцитов с постепенным формированием билиарного цирроза печени. Наиболее сложной и практически важной является дифференциальная диагностика склерозирующего холангита и вирусного холестатического гепатита.

Первичный склерозирующий холангит характеризуется клиническим симптомокомплексом внепеченочной закупорки. Болезнь, как правило, начинается постепенно. Преджелтушный период затягивается. Больные предъявляют жалобы на кожный зуд, диспепсические расстройства, болевой синдром наблюдается редко. Желтушный период в отличие от вирусного гепатита не имеет цикличности. Однажды появившись, желтуха неуклонно прогрессирует, но чаще носит волнообразный характер. Отмечается перемежающаяся ахолия. В период спада желтухи при дуоденальном зондировании удается получить желчь. Патологические изменения в порциях желчи обнаруживаются постоянно. Основное внимание в клинической картине болезни привлекает кожный зуд как проявление холестаза. Увеличиваются размеры печени. Возможно увеличение желчного пузыря. Но этот признак проявляется в довольно поздние сроки, что зависит от локализации стеноза во внепеченочных желчных протоках и сроков формирования процесса. Нарастает лейкоцитоз, повышается скорость оседания эритроцитов (СОЭ). С первых дней болезни возникает эозинофилия. Отмечаются высокий уровень конъюгированной фракции билирубина, стойкая гиперфосфатаземия, гиперхолестеринемия, умеренная активность аминотрансфераз, нормальные показатели тимоловой пробы, глубокие нарушения протеиносинтетической функции печени, диспротеинемия. Значительные сдвиги наблюдаются в глобулиновом спектре крови - повышение содержания альфа-2- и бета-глобулиновых фракций, что можно связать с выраженным холестазом, а также с воспалительной реакцией, сопровождающей экскреторно-билиарный синдром. Клинико-лабораторный комплекс позволяет заподозрить первичный склерозирующий холангит. В связи с первичной локализацией процесса в желчных путях перспективна эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография.

Решающее значение в постановке диагноза склерозирующего холангита приобретает лапаротомия с одновременным проведением операционной холангиографии, которая дает представление о степени сужения общего желчного протока. При этом заболевании необходимо своевременное хирургическое вмешательство с длительным билиарным дренажем.

Обтурационная желтуха может развиться как возможное осложнение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Обструкция располагается на уровне дистального отрезка общего желчного протока и его сфинктера. Изменения эти носят вторичный характер и развиваются вследствие постоянного рецидивирующего обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. В одних случаях отмечается только сдавление дистального отдела общего желчного протока в связи с перифокальным воспалением при обострении язвенного процесса или перфорации язвы с последующим обратным характером этих изменений; в других - прогрессирующий склерозирующий язвенный процесс вовлекает внепеченочные желчные пути, приводя к стойким необратимым изменениям и полной облитерации их просвета. Как в одном, так и в другом случае обтурационный синдром приводит к нарушению оттока желчи и развитию механической желтухи. В связи с наличием желтухи таких больных направляют с ошибочным диагнозом вирусного гепатита в инфекционные стационары. При распознавании истинного характера заболевания необходимо учитывать следующие особенности. При обтурирующем холедохите одним из постоянных клинических признаков является гастралгический синдром как проявление язвенной болезни. Наиболее частой локализацией боли является надчревная область. Боль часто носит приступообразный характер, сопровождаясь диспепсическими явлениями. Боль и диспепсические симптомы могут наблюдаться и у больных вирусным гепатитом, если они сочетаются с язвенной болезнью. Но в отличие от обтурационной желтухи при вирусном гепатите обострение боли у больных язвенной болезнью возникает на фоне выраженных общетоксических явлений и нередко сочетается с артралгиями, ознобом, повышением температуры, увеличением размеров печени и селезенки. При распознавании характера желтухи, обусловленной склерозирующим язвенным процессом, имеет значение появление таких диагностических признаков, как кожный зуд, растяжение желчного пузыря, гастро-дуоденальное кровотечение, а также рентгенологическая картина - бульбарная и постбульбарная локализация ниши с воспалительным валом. Изменения крови не имеют дифференциально-диагностического значения. Только у больных язвенной болезнью с кишечным кровотечением наблюдается снижение уровня гемоглобина и эритроцитов, более часто регистрируется повышенная скорость СОЭ. Важное значение приобретает оценка результатов биохимического исследования. При обтурирующем холедохите выявляется низкая активность ферментов, характеризующих синдром цитолиза (аминотрансфераз, урокиназы, малатдегидрогеназы и др.), повышенные показатели щелочной фосфатазы, характеризующей синдром холестаза.

Сепсис. Клиническая дифференциальная диагностика септических поражений печени от других инфекционных желтух может базироваться на следующих клинических особенностях: тяжесть течения, нередко с развитием септического шока, наличие очагов инфекции, геморрагического синдрома с признаками диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гектическая или неправильная лихорадка с большими суточными размахами, ознобами, потливостью.

Токсические гепатиты. Поражение печени с развитием печеночной желтухи может наблюдаться при различных токсических гепатитах. Для дифференциальной диагностики инфекционных и токсических гепатитов большое значение имеет наличие признаков острого инфекционного процесса (лихорадка, признаки общей интоксикации, экзантема, эпидемиологические данные и др.). Для диагностики токсических гепатитов имеют значение употребление гепатотропных токсических веществ (противотуберкулезные препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, производные фенотиазина), технических жидкостей (дихлорэтан, этиленгликоль), профессиональные вредности (работа с окислителями на основе азотной кислоты, гидразином и др.), а также отсутствие проявлений инфекционного процесса.

Острый алкогольный гепатит может развиться у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, после очередного злоупотребления алкоголем, при этом следует учитывать возможность токсического действия различных суррогатов алкоголя. В отличие от вирусного гепатита при алкогольном поражении печени чаще отмечаются лейкоцитоз, повышение активности щелочной фосфатазы, более высокое содержание в крови холестерина и B-липопротеидов, отмечается также билирубиново-аминотрансферазная диссоциация (степень повышения АлАТ несколько отстает от уровня гипербилирубинемии).

Медикаментозные гепатиты могут быть обусловлены многими лекарственными препаратами, но чаще возникают в тех случаях, когда препарат назначается длительно и в больших дозах. Более половины медикаментозных гепатитов связаны с длительным применением противотуберкулезных препаратов. Как правило, гепатит развивается к концу месяца от начала применения лекарственных средств. Помимо желтухи и увеличения печени могут быть и другие проявления лекарственной болезни: диспептические расстройства (тошнота, рвота, изжога), аллергические нарушения (зуд и жжение кожи, уртикарная или геморрагическая экзантема, лимфаденопатия, эозинофилия). В отличие от вирусного гепатита, который может наслоиться на туберкулез, отсутствует цикличность развития заболевания, нет типичных для вирусного гепатита изменений периферической крови (лейкопении, лимфоцитоза, снижения СОЭ). Показатели тимоловой пробы отрицательные.

На выбор тактики лечения оказывают влияние следующие факторы [8, 50, 51]:

- клиническая форма болезни;

- тяжесть заболевания;

- степень выраженности фиброза печени;

- молекулярно-генетическая и молекулярно-биологическая характеристика ВГC;

- возраст больного;

- наличие и характер осложнений;

- доступность и возможность выполнения лечения в соответствии с необходимым видом оказания медицинской помощи.

Информация, касающаяся доз, показаний к применению и способов применения лекарственных средств, содержащаяся в данных рекомендациях, может отличаться от информации, указанной в инструкции по их медицинскому применению. Для получения полной информации о применении того или иного препарата следует внимательно ознакомиться с вложенной в упаковку аннотацией, составленной производителем.

Персональная ответственность за интерпретацию и использование настоящих рекомендаций лежит на лечащем враче.

Показания к началу ПВТ [50, 51]:

- Всем пациентам с компенсированным заболеванием, вызванным ВГC, рекомендовано проведение ПВТ.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

Пациентам с выраженным фиброзом (F3 - F4 по шкале METAVIR) рекомендовано безотлагательное начало ПВТ.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

У пациентов с менее тяжелыми поражениями рекомендован индивидуальный подход к показаниям и срокам терапии.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - lb)

Противопоказания к терапии, содержащей интерферон и рибавирин [50, 51]:

- Декомпенсированный цирроз печени или декомпенсация в анамнезе (но не компенсированный цирроз, соответствующий классу A по Чайлд-Пью);

- Лейкопения (< 1,5 x 109 клеток/л), тромбоцитопения (< 50 x 109 клеток/л), анемия (< 100 г/л);

- Тяжелое нарушение функции щитовидной железы, по поводу которого до настоящего момента лечение не проводилось;

- Тяжелые психические заболевания;

- Симптомное течение заболеваний сердца;

- Активное употребление наркотиков или злоупотребление алкоголем (пациенты, активно принимающие наркотики или злоупотребляющие алкоголем, должны сначала пройти соответствующий курс лечения)

Режимы ПВТ

- Пациентам, инфицированным ВГC 1 генотипа, ранее не получавшим лечения, без цирроза печени, при наличии предикторов вирусологического ответа рекомендуется назначение ПВТ в двойном интерферонсодержащем режиме в сочетании с рибавирином [50, 51, 52, 53, 54, 55]. См. Приложение Г4.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

- Пациентам, инфицированным ВГC 1 генотипа, ранее не получавшим лечения и не имеющим предикторов вирусологического ответа или не ответившим на предшествующую двойную интерферонсодержащую терапию, без цирроза печени, рекомендуется назначение ПВТ в тройном интерферонсодержащем режиме в сочетании с рибавирином и препаратами прямого противовирусного действия [51, 56, 57, 58, 59, 60, 61]. См. Приложение Г4.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

- Пациентам, инфицированным ВГC 1 генотипа, ранее не получавшим лечение или не ответившим на предшествующую терапию интерферонсодержащими схемами, без цирроза печени или с компенсированным циррозом печени, рекомендуется назначение ПВТ в безинтерфероновом режиме [62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73]. См. Приложение Г4.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

- Пациентам, инфицированным ВГC 2 генотипа, ранее не получавшим лечения или не ответившим на предшествующую терапию, без цирроза печени или с компенсированным циррозом печени, рекомендовано назначение ПВТ в интерферонсодержащем или безинтерфероновом режиме [50, 51, 52, 53, 54, 55, 64, 65, 67, 68, 69, 72, 73]. См. Приложение Г4.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

Пациентам, инфицированным ВГC 3 генотипа, ранее не получавшим лечения или не ответившим на предшествующую терапию, без цирроза печени или с компенсированным циррозом печени, рекомендуется назначение ПВТ в интерферонсодержащем или безинтерфероновом режиме [50, 51, 52, 53, 54, 55, 64, 65, 67, 69, 72, 73]. См. Приложение Г4.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

Не рекомендовано проведение ПВТ пациентам с декомпенсированным заболеванием печени.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b)

3.1.2. Патогенетическая терапия

- Всем пациентам независимо от тяжести течения заболевания рекомендуется обязательное проведение базисной терапии [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Базисная терапия включает в себя щадящий режим и диету. Из рациона исключают жареные, копченые, маринованные блюда, тугоплавкие жиры (свинина, баранина). Категорически запрещается алкоголь в любых видах.

- Рекомендуется проведение дезинтоксикационной, метаболической, антихолестатической, антибактериальной, диуретической терапии [8, 74, 75, 76].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

Комментарии: Дезинтоксикационная терапия направлена на купирование синдрома интоксикации, ее объем зависит от степени тяжести пациента.

Метаболическая терапия влияет на обмен веществ в печени.

- Рекомендованная схема назначения адеметионина**: первые две недели в/в струйно в дозе 800 - 1600 мг ежедневно с последующим переходом на таблетированную форму по 2 - 4 таблетки в день.

- Рекомендованная схема назначения глицирризиновой кислоты+фосфолипидов**: по 2500 мг, предварительно растворив в 10 мл воды для инъекций в/в струйно медленно 2 раза в день в течение 10 дней затем переходят на пероральный прием по 1 - 2 капсулы 3 раза в сутки внутрь во время еды.

- При развитии печеночной энцефалопатии рекомендовано назначение орнитина до 8 ампул в сутки, предварительно растворив в 1000 мл инфузионного раствора; максимальная скорость внутривенного введения - 5 гр./час.

- При продолжительной гипербилирубинемии, симптомах холестаза рекомендовано назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты** по 500 мг/сутки (на ночь) внутрь.

- Пациентам с циррозом печени при развитии бактериальных осложнений рекомендовано назначение антибактериальных препаратов с учетом чувствительности выделенных микроорганизмов.

- При проведении длительной диуретической терапии пациентам с циррозом печени препаратом выбора является калийсберегающий диуретик спиронолактон**, который назначается по 100 - 400 мг/сутки (доза подбирается индивидуально). В случае недостаточности эффекта антагонистов альдостерона показано дополнительное введение петлевых диуретиков - фуросемид** в начальной дозе 20 - 40 мг/сутки.

3.1.3. Симптоматическая терапия

- При развитии гриппоподобного синдрома при введении интерферона рекомендовано назначение жаропонижающих средств, которые не влияют на эффективность терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- В случае развития гемолитической анемии на фоне приема рибавирина рекомендовано снижение дозы препарата и/или введение препаратов эритропоэтина, назначение которых врачом выполняется на основании индивидуальных особенностей каждого пациента [77, 78, 79, 80, 81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: По инструкции доза рибавирина уменьшается до 600 мг в сутки при снижении уровня гемоглобина до 100 г/л. Согласно правилам приказа МЗ РФ "О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям" возможно уменьшение дозы рибавирина на 200 мг при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л. Прекратить прием рибавирина следует при снижении уровня гемоглобина до 85 г/л и менее.

В качестве альтернативы снижению дозы или отмене рибавирина можно рассматривать назначение эритропоэтина (эпоэтин альфа**, эпоэтин бета**, метоксиполиэтиленгликольэпоэтин бета**). Стандартная доза эритропоэтина составляет 50 - 100 МЕ/кг, он вводится 3 раза в неделю в виде подкожных инъекций. С целью уменьшения выраженности анемии может также применяться введение препарата один раз в неделю в дозе 40 000 ME.

- При развитии интерферон-индуцированной лейкопении рекомендовано снижение дозы интерферона и/или назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, назначение которых врачом выполняется на основании индивидуальных особенностей каждого пациента [80, 81, 82, 83].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Дозу пэгинтерферона рекомендуется снижать ступенчато: для пэгинтерферона альфа-2a: 180 мкг/неделю - 135 мкг/неделю - 90 мкг/неделю; для пэгинтерферона альфа-2b: 1,5 мг/кг/неделю - 1,0 мг/кг/неделю - 0,5 мг/кг/неделю. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы назначают при уровне нейтрофилов менее 0,500 x 109 клеток/л, чтобы попытаться сохранить высокую дозу интерферона. Доза гранулоцитарных колониестимулирующих факторов должна подбираться индивидуально. Поскольку в большинстве случаев первичные нарушения гемопоэза отсутствуют, для получения эффекта чаще всего достаточно низкой дозы (филграстим** 30 мг (30 млн ME) 1 раз/неделю, молграмостим 350 мкг 1 раз/неделю).

- При развитии интерферон-индуцированной тромбоцитопении рекомендовано снижение дозы интерферона.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

3.2. Хирургическое лечение

- При наличии стойких признаков декомпенсации функции печени рекомендуется проведение трансплантации печени [84, 85, 86, 87].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

Комментарий: Дообследование проводится в соответствии с протоколом ведения пациентов из листа ожидания в трансплантологическом центре.

- При наличии варикозного расширение вен пищевода рекомендовано рассмотреть возможность выполнения их эндоскопического лигирования. [47, 88, 89, 90].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

Комментарий: Лигирование варикозно расширенных вен пищевода выполняется как с целью профилактики кровотечения, так и с целью его купирования.

4.1 Реабилитация

- Рекомендуется включить в план реабилитационных мероприятий на всем протяжении специального лечения оказание социально-психологической поддержки.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется комплексный характер восстановительных мероприятий с участием различных специалистов и с применением разнообразных методов воздействия.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется соблюдать последовательность и преемственность проводимых мероприятий, обеспечивающих непрерывность на различных этапах реабилитации и диспансеризации

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется адекватность реабилитационных и восстановительных мероприятий и воздействий адаптационным и резервным возможностям пациента.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Важны постепенность возрастания дозированных физических и умственных нагрузок, а также дифференцированное применение различных методов воздействия

4.2. Диспансерное ведение

- Пациентам с ХВГC рекомендовано обязательное диспансерное наблюдение у врача-инфекциониста в медицинской организации по месту жительства или в территориальном специализированном центре [91].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

- Рекомендовано диспансерное наблюдение не реже одного раза в 6 месяцев с проведением комплексного клинико-лабораторного обследования с обязательным исследованием сыворотки (плазмы) крови на наличие РНК ВГC [91].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

Комментарий: Лица с наличием ВГC IgG, у которых отсутствует РНК ВГC при динамическом лабораторном обследовании в течение 2 лет с периодичностью не реже одного раза в 6 месяцев, считаются реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения. 7%%

5.1. Профилактика

- Специфическая профилактика вирусного гепатита C в настоящее время не разработана [8].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Рекомендуется проведение вакцинации против вирусов гепатита A и B. Эти вакцины безопасны и эффективны у пациентов с ХВГC.

- Рекомендуется активное выявление источников инфекции (обследование лиц, подверженных повышенному риску инфицирования и/или имеющие особую эпидемиологическую значимость) [8, 26, 91].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Рекомендована профилактика искусственного механизма передачи (переливание крови только по жизненным показаниям, обоснованность инвазивных методов обследования, использовании одноразового инструментария, строгое соблюдение режимов обработки медицинского инструментария и оборудования, использование защитных средств медработниками) [8, 26, 91].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Рекомендуется лечение больных острыми и хроническими формами вирусного гепатита C, направленное на полную эрадикацию возбудителя [8, 91, 92, 93].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

6.1. Ко-инфекция ВГC/ВИЧ [94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101].

Течение ХВГC у ВИЧ-инфицированных больных, зависит от степени выраженности иммунодефицита, обусловленного ВИЧ, который ускоряет прогрессирование ХВГC. Вероятность развития тяжелого поражения печени особенно высока, если число лимфоцитов CD4 менее 200/мкл-1. Стремительное прогрессирование заболевания отмечается у больных с числом лимфоцитов CD4 менее 100/мкл-1. Прогрессирование связанного с ВГC поражения печени связано с повышением концентрации вируса в крови (в 2 - 8 раз), что приводит к увеличению частоты развития осложнений, а также связанной с этими заболеваниями смертности. При назначении антиретровирусных препаратов ВИЧ-инфицированные пациенты с ХВГC имеют повышенный риск клинических проявлений поражения печени, повышения смертности от болезни печени и риск развития гепатотоксичности.

Принципы лечения ХВГC у больных ВИЧ-инфекцией соответствуют таковым у пациентов без ВИЧ. Вместе с тем, при лечении пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и ХВГC необходимо учитывать несколько дополнительных факторов:

- меньшую эффективность лечения ХВГC при низком количестве CD4+-лимфоцитов;

- гепатотоксичность некоторых антиретровирусных препаратов;

- межлекарственные взаимодействия антиретровирусных препаратов с препаратами, применяемыми для лечения ХВГC.

При количестве CD4+-лимфоцитов > 500 клеток/мкл рекомендуется начать с лечения ХВГC, а после его завершения, при необходимости, начать антиретровирусную терапию (АРВТ). При количестве CD4+-лимфоцитов от 350 до 500 клеток/мкл рекомендуется начать АРВТ, к которой через несколько недель присоединить лечение ХВГC. При количестве CD4+-лимфоцитов < 350 клеток/мкл рекомендуется начать АРВТ, а лечение ХВГC начать при повышении количества CD4+-лимфоцитов > 350 клеток/мкл. Если не удается достичь уровня > 350 клеток/мкл, терапию ХВГC присоединяют в том случае, когда ее польза превышает возможный риск.

В настоящее время пролонгированные интерфероны в сочетании с рибавирином рассматриваются в качестве терапии первой линии у пациентов, инфицированных ВГC 2 - 6 генотипов. Для пэгинтерферона альфа-2a** стандартная доза составляет 180 мкг 1 раз в неделю, для пэгинтерферона альфа-2b** и цепэгинтерферона альфа-2b** - 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. Для препаратов рибавирина необходим подбор адекватной дозы: суточная доза рибавирина** вне зависимости от генотипа ВГC составляет ежедневно 800 мг (по 400 мг утром и вечером) при массе тела менее 50 кг, 1000 мг (400 мг утром и 600 мг вечером) при массе тела 50 - 75 кг и 1200 мг при массе тела более 75 кг (по 600 мг утром и вечером).

Длительность двойной терапии ХВГC (пролонгированный интерферон + рибавирин) у пациентов, инфицированных ВГC 2 - 6 генотипов, у ВИЧ-инфицированных пациентов составляет не менее 48 недель.

При одновременном лечении ХВГC и ВИЧ-инфекции применяют схемы АРВТ, включающие 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) (тенофовир или абакавир или фосфазид + ламивудин или эмтрицитабин) и ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) (эфавиренз или рилпивирин) при условии, что уровень аминотрансфераз не превышает норму более чем в 2,5 раза. В остальных случаях применяются схемы, состоящие из 2 НИОТ и усиленного ингибитора протеазы ВИЧ (лопинавира. атазанавира, дарунавира, саквинавира, фосампренавира) или ингибитора интегразы ралтегравира, которые являются наиболее безопасными для лечения пациентов с двойной инфекцией (ВИЧ/ВГC). Фосфазид применяют при отсутствии анемии у пациента.

Для пациентов, инфицированных ВГC 1 генотипа схемой выбора является тройная терапия, включающая пролонгированный интерферон, рибавирин и ингибитор протеазы NS3/4A - симепревир** нарлапревир. Особым преимуществом препаратов является сокращение общей длительности лечения до 24 недель для пациентов, ранее не получавших терапию или с рецидивом после предшествующей двойной терапии. Однако, следует помнить, что данные препараты не сочетаются с некоторыми препаратами, входящими в схему АРВТ. Не предусмотрено применение симепревира в сочетании с ННИОТ (эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин); ингибиторами протеазы ВИЧ: (дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир) и с препаратами, содержащими кобицистат.

Наиболее передовой подход к лечению ХВГC подразумевает использование комбинаций препаратов прямого противовирусного действия без интерферона. Непревзойденные преимущества новых схем ПВТ заключаются в пероральном приеме, хорошем профиле переносимости и более короткой продолжительности лечения.

Схему дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир необходимо принимать на фоне стабильной антиретровирусной терапии с учетом профиля лекарственных взаимодействий.

Не отмечено взаимного влияния софосбувира на концентрации антиретровирусных препаратов (эмтрицитабин, тенофовир, рилпивирин, эфавиренц, дарунавир/ритонавир и ралтегравир и др.).

6.2. Трансплантация печени [102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112].

Трансплантация печени у пациентов с циррозом печени в исходе ХВГC является единственным способом продления жизни, но она не решает проблему окончательно. В настоящее время доказано, что реинфекция трансплантата ВГC после пересадки печени развивается в 90 - 100% случаев (возвратная ВГC-инфекция). Иммуносупрессия, проводимая реципиенту после трансплантации, усиливает некровоспалительные процессы в печени, индуцированные возвратной ВГC-инфекцией. Фиброз в трансплантате на фоне иммуносупрессивной терапии развивается быстро, приводя в 30% случаев к циррозу печени в течение 5 лет. Для того, чтобы избежать повторной трансплантации печени, данной категории пациентов показано проведение ПВТ. Острый холестатический гепатит, наличие умеренного фиброза или портальной гипертензии через один год после трансплантации являются предикторами быстрой прогрессии заболевания, что требует незамедлительного старта ПВТ.

ПВТ после трансплантации печени может начинаться еще до развития клинических признаков острого гепатита C при морфологическом подтверждении активности процесса в печени. Комбинация пэгинтерферона альфа с рибавирином позволяет добиться устойчивого вирусологического ответа только в 9 - 39% случаев, при этом лучшие результаты отмечены при 2 и 3 генотипах вируса гепатита C. Многочисленные исследования свидетельствуют о большом количестве осложнений при раннем начале (1 - 2 мес. после операции) ПВТ с использованием интерферонов, что в 50% случаев требует снижения доз интерферона и рибавирина. В рандомизированных клинических исследованиях показано, что риск развития острой клеточной реакции отторжения при назначении интерферонсодержащей комбинированной ПВТ составляет от 0% до 5%.

В связи с низкой эффективностью интерферонсодержащего режима, рекомендовано назначение безинтерфероновых схем ПВТ в течение 12 или 24 недель в комбинации с рибавирином:

- продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени комбинацией дасабувир 500 мг/сутки и омбитасвир+паритапревир+ритонавир 12,5 + 75 + 50 мг/сутки в сочетании с рибавирином составляет 12 - 24 недели, независимо от подтипа ВГC 1 генотипа. Доза рибавирина подбирается индивидуально. При применении указанной схемы с ингибиторами кальциневрина необходим тщательный мониторинг их концентрации и коррекция дозы;

- продолжительность лечения комбинацией даклатасвир 60 мг/сутки + софосбувир 400 мг/сутки + рибавирин 15 мг/кг/сутки пациентов, инфицированных ВГC 1 и 3 генотипов, составляет 12 недель.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Choo O.-L., Kuo G., Weiner A. J. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244: P. 359 - 362.

2. Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. Структурно-функциональная организация генопа вируса гепатита C. Вопросы вирусологии. 2006; 51 (2): С. 10 - 14.

3. Мукомолов С.Л., Калинина О.В., Ликий И.В. и др. Молекулярно-биологическая характеристика возбудителей вирусных гепатитов B и C. Профилактическая и клиническая медицина. 2008; 3: С. 27 - 30.

4. Rantala M, van de Laar M. Surveillance and epidemiology of hepatitis B and C in Europe - a review. Eur Surveill. 2008; 13(21): P. 1 - 8.

5. Мукомолов С.Л., Tallo T., Синайская Е.В. и др. Молекулярная эпидемиология гепатита C в центрах гемодиализа в Санкт-Петербурге. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014; 6: С. 27 - 34.

6. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В. и соавт. гепатит C в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012; 3: С. 4 - 9.

7. Zein, N.N., Persing, D.H. Hepatitis C genotypes: current trends and future implications. Mayo Clin. Proc. 1996; 71: P. 458 - 462.

8. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., Козлов К.В. Вирусные гепатиты. СПб.: Фолиант, 2011. - 304 с.

9. Сысоев К.А., Морозова Е.Б., Чухловин А.Б. и др. Экспрессия мРНК хемокинов у пациентов в различными генотипами вируса гепатита C. Медицинская иммунология. 2004; 6(3 - 5): С. 339.

10. Bertoletti A., D'Elios M.M., Boni C. et al. Different cytokine profiles of intraphepatic T cells in chronic hepatitis B and hepatitis C virus infections. Gastroenterology. 1997; 112 (1): P 193 - 199.

11. Tsai S.L., Liaw Y.F., Chen M.H. et al. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis C virus infection: implications for hepatitis C virus chronicity. Hepatology. 1997; 25(2): P. 449 - 458.

12. Kanto T., Hayashi N. Immunopathogenesis of C Virus Infection: Multifaceted strategies subverting innate and adaptive immunity. Intern. Med. 2006; 45(4): P. 183 - 191.

13. Семенов А.В., Арсентьева Н.А., Елезов Д.С. и др. Особенности популяционного состава CXCRS-положительных лимфоцитов периферической крови больных хроническим гепатитом C. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013; 6: С. 69 - 76.

14. Lohr H.F., Elste C., Dienes H.P. et. al. The quantitative humoral immune response to the hepatitis C virus is correlated with disease activity and response to interferon-alfa. J. Hepatol. 1996; 25(3): P. 292 - 301.

15. Елезов Д.С., Кудрявцев И.В., Арсентьев Н.А. и др. Анализ популяций Т-хелперных клеток памяти, экспрессирующих хемокиновые рецепторы CXCR3 И CCR6, в периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом C. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 160(8): С. 204 - 208.

16. Lohr H.F., Coergen B., Buschenfelde K.H.M. et al. HCV replication in mononuclear cells simulates anti-HCV-secreting B cells and reflects nonresponsiveness to interferon-alfa. J. Med. Virol. 1995; 46(4): P. 314 - 321.

17. Дудина К.Р., Царук К.А., Шутько С.А. и др. Факторы прогрессирующего течения хронического гепатита C. Ж. Лечащий врач. 2013; 10: С. 36.

18. Maasoumy B., Wedemeyer H. Natural history of acute and chronic hepatitis C. Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. 2012; 26: P. 401 - 412.

19. Сухорук А.А., Герасимова О.А., Эсауленко Е.В. Цирроз печени как исход хронического гепатита C. Журнал инфектологии. 2014; 6(1): С. 67 - 71.

20. Gutnick G. Hepatitis c: What progress? Scand. J. Gastroenterol. 1992; 27(192): P. 50 - 54.

21. Heptonstall J., Mortimer P P. New virus, old story. Lancet, 1995; 345 (8950): P. 599 - 660.

22. Mesquita P.E., Hernandez G.C.F., Castelo A. Risk factors associated with hepatitis C vims (HCV) infection among prostitutes and their clients in the city of Santos, San Paulo State, Brasil. J. Med. Virol. 1997; 51(4): P. 338 - 343.

23. Terrault N.A., Dodge J.L., Murphy E.L. et al. Sexual transmission of hepatitis C virus among monogamous heterosexual couples: the HCV partners study. Hepatology. 2013; 57(3): P. 881 - 889.

24. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9 выпуск. Под ред. А.Б. Жебруна, В.И. Покровского. СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2013. - 190 с.

25. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2015 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2016. - 200 с.

26. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - СПб.: ТЕЗА, 1997. - 306 с.

27. Chevaliez S., Pawlotsky J.M. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22: P. 1031 - 1048.

28. Kamili S., Drobeniuc J., Araujo A.C. et al. Laboratory diagnostics for hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis. 2012; 55: S43 - S48.

29. John-Baptiste A., Krahn M., Heathcote J. et al. The natural history of hepatitis C infection acquired through injection drug use: metaanalysis and meta-regression. J Hepatol. 2010; 53: P. 245 - 251.

30. Yang J.D., Roberts L.R.. Hepatocellular carcinoma: a global view. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7: P. 448 - 458.

31. Tateyama M., Yatsuhashi H., Taura N. et al. Alpha-fetoprotein above normal levels as a risk factor for the development of hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C virus. Gastroenterol. 2011; 46: P. 92 - 100.

32. Trevisani F., D'Intino P.E., Morselli-Labate A.M. et al. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status. J Hepatol. 2001; 34: P. 570 - 575.

33. Белавина И.А., Дуданова О.П. Роль альфа-фетопротеина в комплексной диагностике прогрессирующего течения хронических гепатитов B и C. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012; 3: С. 57 - 62.

34. Дунаева Н.В., Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А. и др. Распространенность и факторы риска развития криоглобулинемии, ассоциированной с хроническим гепатитом C. Медицинская иммунология. 2007; 9(6): С. 575 - 580.

35. Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. Криоглобулинемия и вирус гепатита C Журнал инфектологии. 2011; 3(2): С. 15 - 20.

36. Manns M.P., Wedemeyer H., Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications. Gut. 2006; 55: P. 1350 - 1359.

37. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Балмасова И.П. и др. Иммуногенетические предикторы быстрого вирусологического ответа на противовирусную терапию больных хроническим гепатитом C. Терапевтический архив. 2012; 84(11): С. 11 - 17.

38. Thompson A.J., Muir A.J., Sulkowski M.S. et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology. 2010; 139: ell8.

39. Ge D., Fellay J., Thompson A.J. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009; 461: P. 399 - 401.

40. Кулюшина Е.А., Ольхова Е.Б. Возможности ультразвукового исследования в диагностике хронических гепатитов и циррозов печени с позиций доказательной медицины. Медицинская визуализация. 2009; 6: С. 122 - 124.

41. Карпова Р.В., Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В. Ультразвуковая диагностика диффузных заболеваний печени. Медицинская визуализация. 2013; 2: С. 104 - 111.

42. Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005; 128: P. 343 - 350.

43. Castera L., Sebastiani G., Le Bail B. et al. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2010; 52: P. 191 - 198.

44. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008; 28(4): С. 43 - 52.

45. Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Глушенков Д.В. и др. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре. Клиническая медицина. 2009; 87(11): С. 40 - 44.

46. Павлов Ч.С., Котович М.М. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста. Клиническая медицина. 2007; 85 (9): С. 7 - 77.

47. Шерцингер А.Г., Жигалова С.Б., Семенова Т.С. и др. Роль эндоскопии в выборе лечения больных портальной гипертензией. Анналы хирургической гепатологии. 2015; 20(2): С. 20 - 30.

48. Кулюшина Е.А. Синдромальный подход в лучевой диагностике цирроза печени. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009; 6: С. 10 - 16.

49. Трефилов А.А., Карельская Н.А., Кармазановский Г.Г. и др. Лучевая диагностика гепатоцеллюлярного рака на фоне цирроза печени. Диагностическая и интервенционная радиология. 2014; 8(2-2): С. 70 - 80.

50. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами B и C. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2010; 20(6): С. 4 - 60.

51. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Морозова М.А. и др. Современные схемы лечения больных хроническим гепатитом C. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012; 1: С. 46 - 54.

52. Noureddin M., Ghany M.G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of peginterferon and ribavirin: implications for clinical efficacy in the treatment of chronic hepaititis C. Gastroenterol Clin North Am. 2010; 39(3): P. 649 - 658.

53. Hartwell D., Shepherd J. Pegylated and non-pegylated interferon-alfa and ribavirin for the treatment of mild chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care. 2009; 25(1): P. 56 - 62.

54. Swain M.G., Lai M.Y., Shiffman M.L. et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology 2010; 139: P. 1593 - 1601.

55. Xirouchakis E., Triantos C., Manousou P. et al. Pegylated-interferon and ribavirin in liver transplant candidates and recipients with HCV cirrhosis: systematic review and meta-analysis of prospective controlled studies. J Viral Hepat. 2008; 15(10): P. 699 - 709.

56. Fried M.W., Buti M., Dore G.J. et al. Once-daily simeprevir (TMC435) with pegylated interferon and ribavirin in treatmentnaive genotype 1 hepatitis C: the randomized PILLAR study. Hepatology. 2013; 58(6): P. 1918 - 1929.

57. Jacobson I., Dore G.J., Foster G.R. et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naive patients: results from QUEST-1 a phase III trial. J Hepatol. 2013; 58(S1): S 574.

58. Manns M., Marcellin P., Poordad F. et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients: results from QUEST-2 a phase III trial. J Hepatol. 2013; 58(S1): S 568.

59. Reddy K.R., Zeuzem S., Zoulim F. et al. Simeprevir versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in previous null or partial responders with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (ATTAIN): a randomised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2015; 15: P. 27 - 35.

60. Zeuzem S., Berg T., Gane E. et al. Simeprevir increases rate of sustained virologic response among treatment-experienced patients with HCV genotype-1 infection: a phase IIb trial. Gastroenterology. 2014; 46(2): P. 430 - 441.

61. Vezali E., Aghemo A., Colombo M. A review of the treatment of chronic hepatitis C virus infection in cirrhosis. Clin Ther. 2010; 32(13): P. 2117 - 2138.

62. Feld J.J., Kowdley K.V., Coakley E. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370: P. 1594 - 1603.

63. Ferenci P., Bernstein D., Lalezari J. et al. ABT-450/r ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370: P. 1983 - 1992.

64. Lawitz E., Poordad F., Brainard D.M. et al. Sofosbuvir in combination with PegIFN and ribavirin for 12 weeks provides high SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3 treatment-experienced patients with and without compensated cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study. Hepatology 2013; 58: P. 1380A.

65. Lawitz E., Lalezari J.R. Hassanein T. et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for noncirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013; 13: P. 401 - 408.

66. Osinusi A., Meissner E.G., Lee Y.J. et al. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C genotype 1 in patients with unfavorable treatment characteristics: a randomized clinical trial. JAMA. 2013; 310(8): P. 804 - 811.

67. Lawitz E., Mangia A., Wyles D. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013; 368(20): P. 1878 - 1887.

68. Zeuzem S., Dusheiko G.M., Salupere R. et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014: 370: P. 1993 - 2001.

69. Jacobson I.M., Gordon S.C., Kowdley K.V. et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med. 2013; 368(20): P. 1867 - 1877.

70. Lawitz E., Sulkowski M.S., Ghalib R. et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014; 384: P/ 1756 - 1765.

71. Dieterich D., Bacon B.R., Flamm S.L. et al. Evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in the TRIO Journal of Hepatology. 2014; 60: 220A.

72. Jensen D.M., O'Leary J.G., Pockros P.J. et al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens for hepatitis C: realworld experience in a diverse, longitudinal observational cohort. Hepatology. 2014; 60: 219A.

73. Sulkowski M.S., Gardiner D.F., Rodriguez-Torres M. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: P. 211 - 221.

74. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Дубинина Н.В. и др. Гептрал(R)(адеметионин) в комплексной противовирусной терапии хронического гепатита C (Предварительные результаты). Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. 2010; 2: С. 31 - 36.

75. Маевская М.В. Предварительные результаты открытого сравнительного рандомизированного исследования PHG-M3/P01-09 "ОРИОН" по применению препарата "Фосфоглив" в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом C. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011; 21(4): С. 52 - 535.

76. Guedj J., Daharl H., Pohl R. et al. Understanding silibinin's modes of action against HCV using viral kinetic modeling. Journal of Hepatology. 2012; 56(5): P. 1019 - 1049.

77. Shiftman M.L., Salvatore J., Hubbard S. et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology 2007; 46: P. 371 - 379.

78. Afdhal N.H., Dieterich D.T., Pockros P.J. et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology 2004; 126: P. 1302 - 1311.

79. Pockros P.J., Shiftman M.L., Schiff E.R. et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic HCV-infected patients receiving combination therapy. Hepatology 2004; 40: P. 1450 - 1458.

80. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology. 2002; 36(5 Suppl 1): S237 - 244.

81. Sulkowski M.S., Cooper C., Hunyady B. et al. Management of adverse effects of peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011; 8(4): P. 212 - 23.

82. Яковлев А.А., Фирсов С.Л., Опалихина А.В. и др. Гематологические нежелательные эффекты в процессе противовирусной терапии больных хроническим гепатитом C. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2010; 4: С. 19 - 24.

83. Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G. et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36: P. 1273 - 1279.

84. Герасимова О.А. Нехирургические аспекты трансплантации печени: анализ листа ожидания РНЦРХТ в 2000 - 2007 гг. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2008; 5(3): С. 8 - 12.

85. Гранов А.М., Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К. и др. Трансплантация печени в РНЦРХТ. Опыт 100 операций. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2012; 14(4): С. 11 - 16.

86. Гранов Д.А., Герасимова О.А., Жеребцов Ф.К. Основные принципы отбора на трансплантацию печени и динамика листа ожидания в ЦНИРРИ (1998 - 2006 гг.). Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. 2007; 2: С. 17 - 19.

87. Хубутия М.Ш., Андрейцева О.И., Журавель С.В. и др. Результаты трансплантации печении в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010; 2: С. 14 - 15.

88. Затевахин И.И., Цициашвили М.Ш., Шагинян А.К. и др. Отдаленные результаты эндоскопического лигирования варикозно расширенных вен пищевода у больных с циррозом печени. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2010; 2: С. 18 - 21.

89. Хубутия М.Ш., Пинчук Т.П., Согрешилин С.С. и др. Эндоскопическое лигирование в остановке и профилактике кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2012; 1: С. 10 - 15.

90. Шишин К.В., Бакулин И.Г., Недолужко И.Ю. и др. Лигирование варикозно расширенных вен пищевода как метод профилактики кровотечений портального генеза Фарматека. 2016; 2: С. 31 - 35.

91. Яковлев А.А., Эсауленко Е.В., Погромская М.Н. и др. Рациональная маршрутизация пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2015; 1: P. 3 - 8.

92. Martin N.K., Vickerman P., Foster G.R. et al. Can antiviral therapy for hepatitis C reduce the prevalence of HCV among injecting drug user populations? A modeling analysis of its prevention utility. J Hepatol. 2011; 54(6): P. 1137 - 1144.

93. Durier N., Nguyen C., White L.J. Treatment of hepatitis C as prevention: a modeling case study in Vietnam. PloS One. 2012; 7(4): e34548.

94. Kim A.Y., zur Wiesch J.S., Kuntzen T. et al. Impaired hepatitis C virus-specific T cell responses and recurrent hepatitis C virus in HIV coinfection. PLoS Med 2006; 3: e492.

95. Lacombe K., Rockstroh J. HIV and viral hepatitis coinfections: advances and challenges. Gut 2012; 61(Suppl 1): i47 - i58.

96. Ourishi N., Kreutzberg C., et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet. 2003; 22; 362(9397): P. 1708 - 1713.

97. Rodriguez-Torres M., Slim J., Bhatti L. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for HIV-HCV genotype 1 co infected patients: a randomized international trial. HIV Clin Trials 2012; 13: P. 142 - 152.

98. Medrano J., Neukam K., Rallon N. et al. Modeling the probability of sustained virological response to therapy with pegylated interferon plus ribavirin in patients coinfected with hepatitis C virus and HIV. Clin Infect Dis 2010, 51: P. 1209 - 1216

99. Nattermann J., Vogel M., Nischalke H.D. et al. Genetic variation in IL28B and treatment-induced clearance of hepatitis C virus in HIV-positive patients with acute and chronic hepatitis C. J Infect Dis 2011, 203: P. 595 - 601

100. Ingiliz P., Rockstroh J.K. HIV-HCV co-infection facing HCV protease inhibitor licensing: implications for clinicians. Liver Int 2012 Sep; 32(8): P. 1194 - 1199.

101. Berenguer J., Rodriguez E., Miralles P. et al. GESIDA HIV/HCV Cohort Study Group. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces non-liver-related mortality in patients coinfected with HIV and Hepatitis C virus. Clin Infect Dis. 2012 Sep; 55(5): P. 728 - 736

102. Firpi R.J., Clark V., Soldevila-Pico C. et al. The natural history of hepatitis C cirrhosis after liver transplantation. Liver Transplantation. 2009; 15: P. 1063 - 1071.

103. Эсауленко Е.В., Сухорук А.А., Герасимова О.А. и др. Естественное течение хронического гепатита C после трансплантации печени. Инфекционные болезни. 2014; 12(1): С. 22 - 27.

104. Сухорук А.А., Эсауленко Е.В., Яковлев А.А. и др. Эффективность противовирусной терапии рецидива хронического гепатита C у пациентов, перенесших трансплантацию печени. Журнал инфектологии. 2013; 5(3): С. 35 - 39.

105. Эсауленко Е.В., Герасимова О.А., Сухорук А.А. и др. Опыт противовирусной терапии хронического гепатита C после трансплантации печени. Инфекционные болезни. 2012; 10 (2): С. 84 - 87.

106. Coilly A., Roche B., Dumortier J. et al. Safety and efficacy of protease inhibitors to treat hepatitis C after liver transplantation: a multicenter experience. J Hepatol. 2014; 60: P. 78 - 86.

107. Kwo P.Y., Mantry P.S., Coakley E. et al. An Interferon-free Antiviral Regimen for HCV after Liver Transplantation. N Engl J Med. 2014; 371: P. 2375 - 2382.

108. Price J.C., Terrault N.A. Treatment of Hepatitis C in Liver Transplant Patients: Interferon OUT, Direct Antiviral Combos IN. Liver Transpl. 2015; 21(4): P. 423 - 434.

109. Pungpapong S., Aqel B, Leise M, et al. Multicenter experience using simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplant. Hepatology. 2015; 61: P. 1880 - 1886.

110. Gutierrez J.A., Carrion A.F., Avalos D. et al. Sofosbuvir and Simeprevir for Treatment of Hepatitis C Virus Infection in Liver Transplant Recipients. Liver Transpl. 2015; 21(6): P. 823 - 830.

111. Brown R.S. Jr., O'Leary J.G., Reddy K.R. et al. Interferon-free therapy for genotype 1 hepatitis C in liver transplant recipients: Real-world experience from the hepatitis C therapeutic registry and research network. Liver Transplantation. 2016; 22(1): P. 24 - 33.

112. Сухорук А.А., Эсауленко Е.В. Фармакоэкономическое обоснование использование безинтерфероновых терапевтических схем при хроническом гепатите C после трансплантации печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016; XVIII (2): С. 163 - 170.

Приложение А1

СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ

1. Шестакова И.В., д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова" Министерства здравоохранения Российской Федерации;

2. Эсауленко Е.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации;

3. Сухорук А.А., к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Все члены рабочей группы являются членами Некоммерческой корпоративной организации "Международная ассоциация специалистов в области инфекций" ("МАСОИ")

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

1. Врач-инфекционист;

2. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты.

В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме.

Таблица П1 - Уровни достоверности доказательности

Таблица П2 - Уровни убедительности рекомендаций

Порядок обновления клинических рекомендаций

Клинические рекомендации обновляются каждые 3 года.

Приложение А3

СВЯЗАННЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

1. Федеральный закон от 17 сентября 1998 г. N 157-ФЗ "Об иммунопрофилактике инфекционных заболеваний"

2. Федеральный закон Российской Федерации от 29 ноября 2010 г. N 326-ФЗ "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации".

3. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. N 323-Ф3 "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации".

4. Приказ Минздравсоцразвития России от 9 августа 2005 г. N 494 "О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям".

5. Приказ Минздравсоцразвития России от 27 декабря 2011 г. N 1664н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".

6. Приказ Минздравсоцразвития России от 31 января 2012 г. N 69н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослым больным при инфекционных заболеваниях".

7. Приказ Минздрава России от 20 декабря 2012 г. N 1183н "Об утверждении Номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников".

8. Приказ Минздрава России от 07 октября 2015 г. N 700н "О номенклатуре специальностей специалистов, имеющих высшее медицинское и фармацевтическое образование".

9. Приказ Минздрава России от 17 декабря 2015 г. N 1024н "О классификации и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы".

10. Приказ Минздрава России от 15 июня 2016 г. N 520н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи".

11. Информационное Письмо Минздрава России от 14 апреля 2014 г. N 17-06-2890ТЯ "О совершенствовании оказания медицинской помощи больным с хроническими вирусными гепатитами".

12. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3112-13 "Профилактика вирусного гепатита C" (утверждены Постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 22.10.2013 N 58)

Форма помощи

Медицинская помощь оказывается в форме:

- экстренной медицинской помощи;

- неотложной медицинской помощи;

- плановой медицинской помощи.

Условия оказания медицинских услуг

Медицинская помощь оказывается в виде:

- первичной медико-санитарной помощи;

- скорой, в том числе скорой специализированной, медицинской помощи;

- специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Медицинская помощь взрослым больным с ХВГC может оказываться в следующих условиях:

- амбулаторно (в условиях, не предусматривающих круглосуточное медицинское наблюдение и лечение);

- в дневном стационаре (в условиях, предусматривающих медицинское наблюдение и лечение в дневное время, не требующих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения);

- стационарно (в условиях, обеспечивающих круглосуточное медицинское наблюдение и лечение).

Первичная медико-санитарная помощь пациентам оказывается в амбулаторных условиях и в условиях дневного стационара.

Первичная доврачебная медико-санитарная помощь в амбулаторных условиях осуществляется в фельдшерско-акушерских пунктах.

Первичная врачебная медико-санитарная помощь осуществляется врачом-терапевтом участковым, врачом общей практики (семейным врачом) в амбулаторных условиях.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь осуществляется врачом-инфекционистом медицинской организации, оказывающим медицинскую помощь пациентам в амбулаторных условиях.

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается в условиях стационара врачами-инфекционистами и другими врачами-специалистами и включает в себя профилактику, диагностику, лечение заболеваний и состояний, требующих использования специальных методов и сложных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

Лечение пациентов осуществляется в условиях стационара по направлению врача-терапевта участкового, врача общей практики (семейного врача), врача-инфекциониста, медицинских работников, выявивших ХВГC.

КР400. Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи (http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/708)

ХВГC - заболевание, протекающее с поражением печени, вызываемое ВГC. В настоящее время инфицировано около 170 миллионов жителей земного шара. Ежегодно в России регистрируется около 55 тысяч новых случаев инфицирования.

Заражение вирусом может произойти во время манипуляций, осуществляемых с повреждением кожных покровов, если применяются инфицированные инструменты - хирургические вмешательства, повторное применение шприцев, а также гемодиализ, стоматологические манипуляции, применение бритвенных принадлежностей, акупунктура, татуировки и пирсинг, маникюр и педикюр.

Инфицирование отмечается также при внутривенном использовании наркотиков или применении кокаина. Возможна передача вируса от инфицированной матери ребенку при беременности и родах. ВГC может передаваться при половых контактах.

Новость о том, что Вы инфицированы ВГC, может ошеломить Вас. Существуют школы для пациентов с ХВГC, где опытные врачи инфекционисты и психологи обязательно Вам помогут. Обратитесь к врачу-инфекционисту, имеющему опыт лечения ХВГC. Возможно, правильным будет визит к доктору с близким Вам человеком для получения детальной информации об этом заболевании. Вы не обязаны информировать окружающих о том, что инфицированы, но должны стремиться избежать заражения других людей. Убедитесь, что в Вашем распоряжении индивидуальная зубная щетка, бритвенные принадлежности, инструменты для маникюра и педикюра. От употребления спиртных напитков необходимо воздерживаться. Занятия спортом могут быть продолжены. ХВГC в настоящее время лечат с помощью лекарственных средств, включая оральные противовирусные препараты. Лечение может замедлить развитие цирроза, сократить заболеваемость раком печени и улучшить долгосрочную выживаемость.

Современная противовирусная терапия при ХВГC не влияет на образ жизни и характер человека. Она не вызывает многочисленных нежелательных явлений и психические изменения, связанные с необходимостью принимать лечение. Тревога, напряжение, страх, возбуждение, депрессия, надежда являются обычными реакциями для многих пациентов. Эти психические нарушения нельзя назвать приятными, но Вы можете справиться с большинством из них, настраиваясь на собственное оптимистическое отношение к ним и правильное поведение.

Не стесняйтесь задавать вопросы по поводу того, что происходит своему лечащему врачу. Помните, что Ваше эмоциональное благополучие так же важно, как и физическое здоровье. Очень помогает отвлечение внимания. Многие даже не осознают того, что, когда они смотрят телевизор или слушают радио, то отвлекают свои мысли от тревог или дискомфорта. Чтение интересной книги - еще один способ отвлечь себя от дум о болезни. Должна использоваться любая деятельность, отвлекающая внимание. Можно заниматься спортом: плавание в бассейне, прогулки на свежем воздухе.

Для оценки непосредственных нежелательных явлений ПВТ в наших клинических рекомендациях мы руководствовались критериями токсичности, предложенными Division of AIDS Table for grading the severity of adult and pediatric adverse events, 2004г. и представленными в таблице.

--------------------------------

<*> ВГН - верхняя граница нормы.

<**> НГН - нижняя граница нормы.

Приложение Г2

ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ ПО ШКАЛЕ CHILD-PUGH

Баллы выставляются в зависимости от значения каждого из параметров от 1 до 3, после чего суммируются:

класс A (Child A): 5 - 6 баллов

класс B (Child B): 7 - 9 баллов

класс C (Child C): 10 - 15 баллов

Оценка выживаемости больных циррозом печени на основе классификации по шкале Child-Pugh

Существуют разные оценки выживаемости больных циррозом печени. В частности, следующие:

Приложение Г3

СТАДИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ ПО ШКАЛАМ KNODELL, ISHAK, METAVIR

Приложение Г4

СХЕМЫ ПВТ