7. ТРЕБОВАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ

159. Лекарственный препарат необходимо исследовать в условиях (с допустимыми отклонениями в условиях хранения), позволяющих определить его термическую стабильность и (при необходимости) чувствительность к действию влаги или проверить возможность потери растворителя. Условия и продолжительность исследований должны быть выбраны таким образом, чтобы соответствовать условиям и продолжительности хранения, транспортировки и последующего применения с учетом климатических условий местности, для продажи в которой предназначен лекарственный препарат.

160. Исследование на фотостабильность, являющееся неотъемлемой частью стрессовых исследований, должно быть проведено как минимум на 1 первичной серии лекарственного препарата в соответствии с разделом V настоящих Требований.

161. Для составления информации о применении, условиях хранения и периоде применения восстановленного или разведенного лекарственного препарата необходимо изучить его стабильность после восстановления или разведения.

162. Данные исследования необходимо проводить на первичных сериях восстановленного или разведенного лекарственного препарата на протяжении предлагаемого периода применения в рамках формализованных исследований в начальной и конечной временных точках, а в случае, если до начала регистрации данные долгосрочных исследований о полном сроке годности отсутствуют, - на 6-м месяце или в последней временной точке, для которой будут доступны данные. Повторение таких исследований с сериями, в отношении которых взяты обязательства, как правило, не требуется.

163. На момент подачи заявления о регистрации продолжительность долгосрочных исследований должна составлять не менее 6 месяцев для 1-го варианта, указанного в пункте 155 настоящих Требований, или 12 месяцев для 2-го варианта, указанного в пункте 155 настоящих Требований. Исследования следует продолжать в течение времени, достаточного для того, чтобы охватить предложенный срок годности. Дополнительные данные, собранные в течение периода регистрации, должны быть представлены уполномоченному органу государства-члена. Для оценки влияния кратковременных отклонений от пределов заявленных условий хранения (которые возможны при транспортировке) допускается использовать данные, полученные по результатам ускоренного хранения и, если применимо, хранения в промежуточных условиях.

Ниже описаны долгосрочные, ускоренные и промежуточные условия хранения лекарственного препарата. В отношении лекарственного препарата применяются условия исследований, указанных в таблице 13, если описываемые в последующих подразделах настоящего раздела требования его не затрагивают. При обосновании допускается использовать альтернативные условия хранения.

Таблица 13

Условия исследований "Общие правила"

Исследование	Условия исследования (температура и относительная влажность)	Минимальная продолжительность исследования стабильности на момент подачи заявления о регистрации (мес.)
Долгосрочное <*>	25 2 °C и 60 5%, или 30 2 °C и 65 5% <**>, или 30 2 °C и 75 5% <**>	6 (1-й вариант, указанный в пункте 136 настоящих Требований); 12 (2-й вариант, указанный в пункте 136 настоящих Требований)
Промежуточное <*>	30 2 °C и 65 5%	6
Ускоренное	40 2 °C и 75 5%	6

--------------------------------

<*> Условия, при которых будут проводиться долгосрочные и промежуточные исследования, определяются климатической зоной, для которой предназначен лекарственный препарат, и выбираются заявителем. Исследования в неблагоприятных условиях могут быть альтернативными исследованиям при температуре 25 2 °C и относительной влажности 60 5% или температуре 30 2 °C и относительной влажности 65 5%.

<**> Если долгосрочные исследования проводятся при температуре 30 2 °C и относительной влажности 65 5% или при температуре 30 2 °C и относительной влажности 75 5%, то промежуточные исследования не проводятся.

164. Условия исследований "Общие правила", приведенные в таблице 13, применяются в случае если не применяются условия, описанные в таблицах 14 - 17. Могут применяться и другие условия хранения, если производителем представлены соответствующие обоснования.

165. Если долгосрочные исследования проводятся при температуре 25 2 °C, относительной влажности 60 5% и в течение 6-месячного исследования в условиях ускоренного хранения обнаруживается значимое изменение, необходимо провести дополнительное исследование в промежуточных условиях хранения и сравнить полученные результаты с критериями значимых изменений. Регистрационное досье на момент подачи должно содержать данные о не менее чем 6-месячном сроке хранения из 12-месячного исследования в промежуточных условиях хранения.

166. Исследования лекарственных препаратов, упакованных в герметичные контейнеры.

Требования к исследованиям лекарственных препаратов, упакованных в герметичные контейнеры, приведены в пункте 75 настоящих Требований.

167. Исследование лекарственных препаратов, упакованных в полупроницаемые контейнеры.

Для лекарственных препаратов на водной основе, упакованных в полупроницаемые контейнеры, должна оцениваться возможность потери в массе наряду с оценкой физической, химической, биологической и микробиологической стабильности. Эта оценка должна проводиться в условиях низкой относительной влажности, как описано в таблице 14. Необходимо подтвердить, что лекарственные препараты на водной основе, хранящиеся в полупроницаемых контейнерах, способны выдерживать условия низкой относительной влажности.

В отношении безводных лекарственных препаратов, в которых используются растворители, допускается разработать и представить к рассмотрению иные сопоставимые подходы.

168. Лекарственные препараты, соответствующие спецификации после проведения долгосрочных и ускоренных исследований в условиях, описанных в таблице 14, демонстрируют целостность полупроницаемой упаковки.

Таблица 14

Условия исследований лекарственных препаратов, упакованных
в полупроницаемые контейнеры

Исследование	Условия исследования (температура и относительная влажность)	Минимальная продолжительность исследования стабильности на момент подачи заявления о регистрации, (мес.)
Долгосрочное	25 2 °C и 40 5% или 30 2 °C и 35 5%	6 (1-й вариант, указанный в пункте 155 настоящих Требований); 12 (2-й вариант, указанный в пункте 155 настоящих Требований)
Промежуточное	30 2 °C, 35 5%	6
Ускоренное	40 2 °C, не более 25%	6

--------------------------------

<*> Условия, при которых будут проводиться долгосрочные исследования, определяются климатической зоной, для которой предназначен лекарственный препарат, и выбираются заявителем. Исследования при температуре 30 2 °C и относительной влажности 35 5% могут быть альтернативными исследованиям при температуре 25 2 °C и относительной влажности 40 5%.

169. Если в условиях ускоренных исследований в течение 6 месяцев хранения наблюдается значимое изменение, не связанное с потерей воды, следует провести дополнительные промежуточные исследования (в условиях, описанных в пункте 163 настоящих Требований) с целью оценки влияния температуры 30 2 °C.

170. Если при ускоренных исследованиях в течение 6 месяцев хранения наблюдается значимое изменение только показателя "потеря воды" в лекарственном препарате, то нет необходимости проводить промежуточные исследования. В этом случае должны быть представлены данные, показывающие, что в данном лекарственном препарате нет значимого изменения показателя "потеря воды" в течение предполагаемого срока годности при температуре 25 2 °C и относительной влажности 40 5% или при температуре 30 2 °C и относительной влажности 35 5%.

171. Если при ускоренных исследованиях наблюдается значимое изменение показателя "потеря воды" и другого показателя, а долгосрочные исследования проводятся при температуре 25 2 °C и относительной влажности 40 5%, то необходимо провести дополнительные промежуточные исследования для оценки температурного эффекта при температуре 30 °C и относительной влажности 35 5%.

172. Потеря в массе на 5 процентов от начальной массы считается значимым изменением для лекарственного препарата, упакованного в полупроницаемый контейнер и хранящегося 3 месяца при температуре 40 °C и относительной влажности не более 25%. Тем не менее для небольших контейнеров (1 мл или менее 1 мл) или контейнеров, содержащих лекарственный препарат в дозах на один прием, могут быть допустимы потери в массе на 5 процентов и более при хранении в течение 3 месяцев при температуре 40 °C и относительной влажности не более 25%.

173. Альтернативными подходами к исследованиям стабильности при низкой относительной влажности, как рекомендовано в таблице 14, являются исследование стабильности при более высокой относительной влажности и определение потери в массе при низкой влажности путем расчетов. Этого можно достичь путем экспериментального определения коэффициента проницаемости системы "контейнер - укупорка" или использования расчетного коэффициента потери в массе при 2 условиях влажности и одинаковой температуре (как описано в примере ниже).

174. Коэффициент проницаемости для системы "контейнер - укупорка" может быть определен экспериментально с использованием сценария худшего случая для исследуемого лекарственного препарата (например, из лекарственных препаратов с разными дозировками для исследования выбирается лекарственный препарат с наименьшей концентрацией фармацевтической субстанции).

Пример определения потери в массе.

Для лекарственного препарата с заданными системой "контейнер - укупорка", размером и наполнением контейнера подходит вычисление потери в массе при низкой относительной влажности путем умножения величины потери в массе, измеренной при альтернативной относительной влажности и такой же температуре, на коэффициент потери в массе, указанный в таблице 15. Должна быть продемонстрирована линейная зависимость скорости потери в массе в течение периода хранения при альтернативной относительной влажности.

Например, при заданной температуре 40 °C рассчитанная величина потери в массе в условиях хранения при относительной влажности не более 25% - это потеря воды, измеренная при относительной влажности 75% и умноженная на 3 (соответствующий коэффициент потери в массе).

Таблица 15

Определение коэффициента потери в массе

Допускается использование коэффициентов потери в массе при условиях относительной влажности, не указанных в таблице 15. Методика расчета коэффициента потери в массе должна быть валидирована в соответствии с руководством по валидации аналитических методик, утверждаемым Комиссией.

175. Исследование лекарственных препаратов, подлежащих хранению в холодильнике.

Для лекарственных препаратов, подлежащих хранению в холодильнике, выбираются условия проведения исследований в соответствии с таблицей 16.

Таблица 16

Условия исследований лекарственных препаратов, подлежащих
хранению в холодильнике

Исследование	Условия исследования (температура и относительная влажность)	Минимальная продолжительность исследования стабильности на момент подачи заявления о регистрации (мес.)
Долгосрочное	5 3 °C	6 (1-й вариант, указанный в пункте 155 настоящих Требований); 12 (2-й вариант, указанный в пункте 155 настоящих Требований)
Ускоренное <*>	25 2 °C и 60 5%, или 30 2 °C и 65 5% <**>, или 30 2 °C и 75 5% <**>	6

--------------------------------

<*> Выбор условий для ускоренных исследований основан на оценке рисков. Исследования в неблагоприятных условиях могут быть альтернативой исследованию при температуре 25 2 °C и относительной влажности 60 5% или при температуре 30 2 °C и относительной влажности 65 5%.

<**> Выполняется при обращении лекарственных средств в странах климатических зон III и IV, определенных в приложении N 1 к настоящим Требованиям.

Если лекарственный препарат упакован в полупроницаемый контейнер, то в целях оценки степени потери в массе необходимо представить соответствующие данные.

Данные, полученные при хранении лекарственного препарата в холодильнике, должны оцениваться в соответствии с пунктами 85 - 92 и разделом IX настоящих Требований, за исключением случаев, описанных ниже.

176. Если при ускоренных исследованиях в период между 3-м и 6-м месяцами хранения происходит значимое изменение, предполагаемый срок годности должен основываться на данных, полученных при условиях долгосрочных исследований.

Если значимое изменение наблюдается в течение первых 3 месяцев ускоренных исследований, то необходимо рассмотреть воздействие кратковременных отклонений от условий хранения, указанных в маркировке (например, при транспортировке). При необходимости рассмотрение данного вопроса должно быть подтверждено дальнейшими исследованиями одной серии лекарственного препарата продолжительностью менее 3 месяцев, но с более частым проведением исследований. Не требуется продолжать исследование стабильности лекарственного препарата в течение 6 месяцев, в случае если значимое изменение произошло в первые 3 месяца ускоренных исследований при условиях, выбранных в соответствии с анализом рисков.

177. Исследование лекарственных препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере.

Для лекарственных препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере, условия проведения исследований приведены в таблице 17.

Таблица 17

Условия исследований лекарственных препаратов, подлежащих
хранению в морозильной камере

Исследование	Условия исследования (температура) (°C)	Минимальная продолжительность исследования стабильности на момент подачи заявления о регистрации (мес)
Долгосрочное	минус 20 5 °C	6 (1-й вариант, указанный в пункте 155 настоящих Требований); 12 (2-й вариант, указанный в пункте 155 настоящих Требований)

Срок годности лекарственных препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере, устанавливается на основании данных в реальном времени, полученных по результатам хранения в долгосрочных условиях. При отсутствии результатов ускоренного исследования стабильности лекарственных препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере, для исследования влияния кратковременных отклонений от пределов предлагаемых условий хранения следует изучить одну серию при повышенной температуре (например, при 5 3 °C или 25 2 °C) в течение необходимого периода.

178. Исследование лекарственных препаратов, подлежащих хранению при температуре ниже минус 20 °C.

Исследование лекарственных препаратов, подлежащих хранению при температуре ниже минус 20 °C, необходимо рассматривать в индивидуальном порядке.