7. ТРЕБОВАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ

66. Лекарственный препарат необходимо исследовать в условиях (с допустимыми отклонениями), позволяющих изучить его термическую стабильность и, если необходимо, чувствительность к действию влаги, света или возможность потери растворителя. Выбранные условия исследований должны соответствовать условиям и продолжительности хранения, транспортировки и последующего применения с учетом климатических условий местности, для продажи на территории которой предназначен лекарственный препарат.

67. Если есть вероятность того, что контакт системы "контейнер - укупорка" с лекарственным препаратом повлияет на его стабильность (например, контакт пробки с раствором при транспортировке) или произойдут изменения в системе "контейнер - укупорка", необходимо включать в протокол информацию об ориентации лекарственного препарата во время хранения (то есть в прямом или перевернутом положении).

68. Допустимыми отклонениями при исследованиях считаются приемлемые колебания температуры и относительной влажности оборудования для хранения при проведении исследований стабильности. Используемые приборы должны контролировать условия хранения в рамках диапазонов, описанных в настоящих Требованиях. Условия хранения (например, фактическая температура и влажность, если осуществляется их контроль) должны отслеживаться и регистрироваться. Кратковременные изменения условий хранения из-за открывания двери прибора для хранения или складского помещения считаются неизбежными. В случае отклонения от условий хранения из-за неисправности прибора последствия должны быть установлены и занесены в отчет. Последствия отклонений, которые превышают допустимые отклонения в течение более чем 24 часов, должны быть проанализированы в отчете.

69. В целях составления информации о применении, условиях хранения и периоде применения восстановленного или разведенного лекарственного препарата необходимо изучить его стабильность после восстановления или разведения. Такие исследования необходимо проводить на первичных сериях восстановленного или разведенного лекарственного препарата на протяжении предлагаемого периода применения в рамках формализованных исследований в начальной и конечной временных точках и, если до начала регистрации данные долгосрочных исследований о полном сроке годности отсутствуют, на 12-м месяце или в последней временной точке, для которой будут доступны данные. Повторение таких исследований с сериями, по которым взяты обязательства, как правило, не требуется.

70. На момент подачи регистрационного досье необходимо представить результаты долгосрочных исследований не менее 3 первичных серий длительностью не менее 12 месяцев и продолжать их до полного охвата предлагаемого срока годности. По запросу уполномоченного органа государства-члена необходимо представить дополнительные данные, полученные во время процедуры регистрации. В целях оценки влияния кратковременных отклонений за пределы заявленных условий хранения (которые возможны при транспортировке) допускается использовать данные, полученные по результатам ускоренного хранения и, если применимо, хранения в промежуточных условиях.

71. Ниже описаны условия исследований лекарственного препарата при долгосрочных, ускоренных и в соответствующих случаях промежуточных исследованиях. В отношении лекарственного препарата применяются общие правила, если описываемые в последующих подразделах требования его не затрагивают. При обосновании допускается использовать альтернативные условия хранения (например, отличающиеся от условий, указанных в таблице 4).

72. Условия исследований "Общие правила" приведены в таблице 4.

Таблица 4

Условия исследований "Общие правила"

Исследование	Условия исследования (температура и относительная влажность)	Минимальная продолжительность исследования стабильности на момент подачи заявления о регистрации (мес.)
Долгосрочное <*>	25 2 °C и 60 5%, или 30 2 °C и 65 5%, или 30 2 °C и 75 5% <**>	12
Промежуточное <***>	30 2 °C и 65 5%	6
Ускоренное <****>	40 2 °C и 75 5%	6

--------------------------------

<*> Условия, при которых будут проводиться долгосрочные исследования, определяются климатической зоной, для которой предназначен лекарственный препарат, и выбираются заявителем. Исследования в неблагоприятных условиях могут быть альтернативными условиям исследований при температуре 25 2 °C и относительной влажности 60 5% или температуре 30 2 °C и относительной влажности 65 5%.

<**> Предварительный срок годности не должен превышать более чем в 2 раза период до проведения долгосрочных исследований лекарственного препарата.

<***> Если долгосрочные исследования проводятся при температуре 30 2 °C и относительной влажности 65 5% или при температуре 30 2 °C и относительной влажности 75 5%, то промежуточные исследования не проводятся.

<****> Выполняется при обращении лекарственных средств в странах климатических зон III и IV, определенных в приложении N 1 к настоящим Требованиям.

73. Если долгосрочные исследования проводятся при температуре 25 2 °C и относительной влажности 60 5% и в течение 6-месячного исследования в условиях ускоренного хранения обнаруживается значимое изменение лекарственного препарата, необходимо провести дополнительное исследование в промежуточных условиях хранения и сравнить полученные результаты с критериями значимых изменений. При подаче заявления в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы регистрационное досье должно содержать данные о не менее чем 6-месячном сроке хранения из 12-месячного исследования в промежуточных условиях хранения.

74. Исследования лекарственных препаратов, упакованных в герметичные контейнеры.

Чувствительность к влаге или возможность потери растворителя не являются критичными для лекарственного препарата, упакованного в герметичную тару, которая обеспечивает постоянную преграду для прохождения влаги или растворителя. Таким образом, исследования стабильности лекарственных препаратов, упакованных в непроницаемые контейнеры, могут проводиться при любых контролируемых условиях или в условиях влажности окружающей среды.

75. Исследования лекарственных препаратов, упакованных в полупроницаемые контейнеры.

В полупроницаемых контейнерах механизм переноса растворителя состоит в абсорбции поверхностью контейнера, диффузии при прохождении сквозь материал контейнера и десорбции растворителя с другой поверхности. Перенос растворителя происходит по градиенту парциального давления. Примерами полупроницаемых контейнеров являются пластиковые мешки и мягкие мешки из полиэтилена низкой плотности для парентеральных лекарственных препаратов большого объема, а также ампулы и флаконы из полиэтилена низкой плотности.

Для лекарственных препаратов на водной основе, упакованных в полупроницаемые контейнеры, должна оцениваться возможность потери в массе дополнительно к оценке физической, химической, биологической и микробиологической стабильности. Эта оценка должна проводиться в условиях низкой относительной влажности, как описано в таблице 5. Необходимо подтвердить, что лекарственные препараты на водной основе, упакованные в полупроницаемые контейнеры, при хранении способны выдерживать условия с низкой относительной влажностью.

Для безводных лекарственных препаратов, в которых используются растворители, допускается разработать и представить к рассмотрению иные сопоставимые подходы.

Лекарственные препараты, которые соответствуют спецификации после проведения долгосрочных и ускоренных исследований в условиях, описанных в таблице 5, демонстрируют целостность полупроницаемой упаковки.

Таблица 5

Условия исследований лекарственных препаратов, упакованных
в полупроницаемые контейнеры

Исследование	Условия исследования (температура и относительная влажность)	Минимальная продолжительность исследования стабильности на момент подачи заявления о регистрации (мес.)
Долгосрочное <*>	25 2 °C и 40 5% или 30 2 °C и 35 5%	12
Промежуточное <**>	30 2 °C и 35 5%	6
Ускоренное	40 2 °C и не более 25%	6

--------------------------------

<*> Условия, при которых будут проводиться долгосрочные исследования, определяются климатической зоной, для которой предназначен лекарственный препарат, и выбираются заявителем. Исследования при температуре 30 2 °C и относительной влажности 35 5% могут быть альтернативными исследованиям при температуре 25 2 °C и относительной влажности 40 5%.

<**> Если долгосрочные исследования проводятся при температуре 30 2 °C и относительной влажности 35 5%, то промежуточные исследования не проводятся.

76. Если в ходе 6-месячного исследования в условиях ускоренного хранения обнаруживается значимое изменение, не являющееся потерей в массе, то в целях исследования влияния 30-градусной температуры в дополнение к долгосрочным исследованиям при температуре 25 2 °C и относительной влажности 40 5% необходимо провести дополнительное исследование в промежуточных условиях по описанному в общих правилах алгоритму. Значимое изменение, выражающееся исключительно в потере в массе в условиях ускоренного хранения, не требует проведения исследования в промежуточных условиях. Тем не менее необходимо представить данные, подтверждающие, что на протяжении предложенного срока годности при температуре 25 °C и базовой относительной влажности 40% лекарственный препарат не подвергнется значительной потере в массе.

77. При хранении лекарственного препарата, упакованного в полупроницаемый контейнер, в условиях, эквивалентных 3-месячному хранению при температуре 40 °C и относительной влажности не более 25%, 5-процентная потеря в массе признается значимым изменением. Вместе с тем при должном обосновании для небольших контейнеров (1 мл и менее) и однодозных лекарственных препаратов допускается более чем 5-процентная потеря в массе после 3-месячного хранения при температуре 40 °C и относительной влажности не более 25%.

78. Альтернативный подход к исследованию при базовой относительной влажности согласно таблице 5 (долгосрочные или ускоренные исследования) заключается в проведении исследований стабильности в условиях более высокой относительной влажности и вычислении потери в массе при базовой относительной влажности путем перерасчета. Это осуществляется путем экспериментального определения коэффициента проницаемости для системы "контейнер - укупорка" или, как показано в примере ниже, путем расчета коэффициента скорости потери в массе между двумя условиями влажности при одной и той же температуре. Коэффициент проницаемости системы "контейнер - укупорка" можно определить экспериментально, используя пессимистический сценарий (например, наибольшее разведение из серии концентраций) для предлагаемого лекарственного препарата.

Пример определения потери в массе.

Надлежащий способ определения скорости потери в массе лекарственного препарата с определенными системой "контейнер - укупорка" вместимостью контейнера и номинальным объемом при базовой относительной влажности заключается в умножении скорости потери в массе, установленной при альтернативной относительной влажности при той же температуре, на коэффициенты скорости потери в массе, приведенные в таблице 6. Необходимо подтвердить, что скорость потери в массе при альтернативной относительной влажности в течение периода хранения линейна.

Таблица 6

Определение коэффициента скорости потери в массе

Например, при заданной температуре в 40 °C расчетная скорость потери в массе при хранении в условиях относительной влажности не более 25% есть скорость потери в массе, соответствующая относительной влажности 75%, умноженная на 3,0 - соответствующий коэффициент скорости потери в массе.

Также допускается использовать истинные коэффициенты скорости потери в массе в условиях относительной влажности, отличных от указанных в таблице 6.

79. Исследования лекарственных препаратов, подлежащих хранению в холодильнике.

Условия исследований лекарственных препаратов, подлежащих хранению в холодильнике, приведены в таблице 7.

Таблица 7

Условия исследований лекарственных препаратов, подлежащих
хранению в холодильнике

Исследование	Условия исследования (температура и относительная влажность)	Минимальная продолжительность исследования стабильности на момент подачи заявления о регистрации (мес.)
Долгосрочное	5 3 °C	12
Ускоренное <*>	25 2 °C и 60 5%, или 30 2 °C и 65 5% <**>, или 30 2 °C и 75 5% <**>	6

--------------------------------

<*> Выбор условий для ускоренных исследований основан на оценке рисков. Исследования при неблагоприятных условиях могут быть альтернативой исследованию при температуре 25 2 °C и относительной влажности 60 5% или температуре 30 2 °C и относительной влажности 65 5%.

<**> Выполняется при обращении лекарственных средств в странах III и IV климатических зон, определенных в приложении N 1 к настоящим Требованиям.

Если лекарственный препарат упакован в полупроницаемый контейнер, то в целях оценки степени потери в массе необходимо представить соответствующие данные.

Данные, полученные по результатам хранения в холодильнике, необходимо оценивать в соответствии с подразделом 9 настоящего раздела.

80. Если в период с 3-го по 6-й месяц в условиях ускоренного хранения обнаруживается значимое изменение, то предлагаемый срок годности должен основываться на данных в реальном времени, полученных по результатам естественного хранения.

Если в течение первых 3 месяцев в условиях ускоренного хранения обнаруживается значимое изменение, то необходимо проанализировать влияние кратковременных отклонений за пределы заявленных условий хранения (например, при транспортировке или разгрузке). Указанный анализ (если применимо) можно усилить данными последующего исследования одной серии лекарственного препарата в течение менее 3 месяцев, но с более высокой, чем обычно, частотой исследований. При этом, если значимое изменение происходит в течение первых 3 месяцев, продолжение исследования лекарственного препарата в 6-месячном исследовании не требуется.

81. Исследования лекарственных препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере.

Условия исследований лекарственных препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере, приведены в таблице 8.

Таблица 8

Условия исследований лекарственных препаратов, подлежащих
хранению в морозильной камере

Исследование	Условия исследования (температура)	Минимальная продолжительность исследования стабильности на момент подачи заявления о регистрации (мес.)
Долгосрочное	минус 20 5 °C	12

Срок годности лекарственных препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере, устанавливается на основании данных в реальном времени, полученных по результатам хранения в долгосрочных условиях. В отсутствие результатов исследования в условиях ускоренного хранения лекарственных препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере, в целях исследования влияния кратковременных отклонений за пределы предлагаемых условий хранения следует изучить одну серию при повышенной температуре (например, при 5 3 °C или 25 2 °C) в течение необходимой продолжительности времени.

82. Исследование лекарственных препаратов, подлежащих хранению при температуре ниже минус 20 °C.

Лекарственные препараты, подлежащие хранению при температуре ниже минус 20 °C, необходимо рассматривать в индивидуальном порядке.