V. Общие методические указания по дизайнам исследования
V. Общие методические указания по дизайнам исследования 
57. Данные о зависимости "доза - эффект" следует представлять для всех новых химических соединений в составе лекарственных препаратов, выпускаемых на рынок. Эти данные необходимо получать по результатам продуманных, научно обоснованных исследований, при этом надежные данные можно получить с помощью различных дизайнов. В исследованиях необходимо предусмотреть соответствующий контроль, использовать приемлемые подходы минимизации систематических ошибок. Помимо проведения прицельных исследований "доза - эффект", необходимо изучить всю имеющуюся базу данных на предмет данных о зависимости "доза - эффект".
58. Спонсор исследований обязан использовать полученные по результатам соответствующих исследований и анализа всей имеющейся базы данных сведения в следующих целях:
а) установление обоснованной стартовой дозы. В идеальном случае стартовая доза должна быть скорректирована по физическим параметрам пациента, полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, одновременно принимаемым лекарственным препаратам, или должно быть установлено отсутствие необходимости такой коррекции. Стартовая доза должна быть обоснована с учетом знаний о фармакокинетической и фармакодинамической вариабельности. В зависимости от обстоятельств (заболевания, токсичности лекарства) стартовая доза может находиться в диапазоне от низкой дозы, вызывающей некоторый положительный эффект до дозы, вызывающей полный (почти полный) положительный эффект;
б) установление приемлемых мер по подбору дозы (под контролем эффекта) и интервала ее применения в зависимости от свойств организма пациента. Такие меры должны основываться при наличии индивидуальных данных о зависимости "доза - эффект" - на форме индивидуальных кривых зависимости "доза - эффект" (как для желательных эффектов и нежелательных реакций), а при отсутствии индивидуальных данных о зависимости "доза - эффект" - на форме популяционной (групповой) средней кривой зависимости "доза - эффект" и времени, необходимом для обнаружения изменений таких эффектов. Следует отметить, что методология получения популяционной (групповой) средней зависимости "доза - эффект" в настоящее время разработана лучше методологии определения индивидуальной зависимости "доза - эффект";
в) установление дозы или желательного эффекта (нежелательной реакции), по достижении которого дальнейший подбор дозы необходимо прекратить вследствие отсутствия пользы от повышения дозы или неприемлемого повышения частоты нежелательных реакций.
59. Исследования по установлению диапазона доз или зависимости "концентрация - эффект" целесообразно проводить на ранних этапах разработки лекарственного препарата, а также на поздних этапах разработки во избежание неудачных исследований III фазы разработки или получения базы данных, которая преимущественно состоит из данных о неэффективных или чрезмерно высоких дозах. В зависимости от этапов разработки лекарственного препарата конечные точки исследований могут различаться. Например, при изучении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности сначала допускается использовать фармакодинамическую конечную точку (например, сердечный выброс, давление заклинивания), затем промежуточную конечную точку (например, переносимость физической нагрузки, симптоматику), а смертность или необратимая инвалидность могут служить окончательной оценкой (выживаемость, новый инфаркт миокарда). В этом случае зависимость "доза - эффект" для указанных конечных точек будет различной. Выбор конечных точек, который необходимо изучить в целях осуществления регистрации, зависит от конкретной ситуации.
60. Широко используемым, успешным и приемлемым дизайном (но не единственным, направленным на получение данных о популяционной (групповой) средней зависимости "доза - эффект") является параллельное рандомизированное исследование зависимости "доза - эффект" с 3 или более дозами, одна из которых может быть нулевой (плацебо). По результатам такого исследования, если дозы подобраны правильно, можно установить отношение между дозой лекарственного препарата (или его концентрацией) и клинически желательными эффектами или нежелательными реакциями.
61. Необходимо изучить несколько доз (не менее двух), не считая плацебо, однако следует проводить исследование по возможности большего числа доз. Сравнение одной дозы с плацебо позволяет протестировать нулевую гипотезу об отсутствии различий между лекарственным препаратом и плацебо, такое исследование не позволяет оценить зависимость "доза - эффект". Несмотря на полученную линейную зависимость по результатам изучения 2 доз (не считая плацебо), такие сведения в целом недостаточно информативны. В дизайнах исследований, как правило, необходимо указывать, что их целью является установление функции зависимости "доза - эффект", а не индивидуальные парные сравнения. Если определенная точка на кривой зависимости "доза - эффект" (например, характеризующая эффективность некоторой низкой дозы) вызывает сомнение, ее необходимо изучить отдельно.
62. Сведения о зависимости "доза - эффект" могут давать информацию о желательных эффектах и нежелательных реакциях, которая позволяет одобрить определенный диапазон доз, для которого польза превышает риск. Хорошо контролируемое исследование зависимости "доза - эффект" также способно стать первичным доказательством наличия у лекарственного препарата эффективности.
63. Уполномоченным органам (экспертным организациям) следует принимать к рассмотрению, а разработчикам использовать сведения о зависимости "доза - эффект", полученные в результате внедрения новых подходов и концепций обоснованного и хорошо документированного поискового анализа данных, находящихся в существующих или вновь создаваемых базах данных.
64. Уполномоченным органам (экспертным организациям) следует принимать к рассмотрению результаты, полученные путем применения таких статистических и фармакометрических методов, как:
байесовский и популяционный методы;
моделирование и фармакокинетическо-фармакодинамические подходы.
Однако такие подходы не должны нарушать требование о представлении данных о зависимости "доза - эффект" по результатам проспективного, рандомизированного клинического исследования с изучением нескольких доз.
65. По результатам апостериорного объяснительного анализа данных о зависимости "доза - эффект", проведенного на базах данных, составленных для достижения иных целей, могут быть сформулированы новые гипотезы для дальнейшего исследования зависимости "доза - эффект", но такой анализ только в редких случаях позволяет провести всестороннюю окончательную оценку зависимости "доза - эффект" для лекарственного препарата.
66. Множество аналитических методов, включая повышенную частоту использования ретроспективного популяционного анализа и новые дизайны (например, метод последовательных дизайнов), может способствовать установлению зависимости "доза - эффект". Например, дизайны с фиксированными дозами допускается подвергнуть повторному анализу, если все множество доз выразить в мг/кг или скорректировать по функции почек, массе тела без учета жира и т.д. Аналогично определение концентрации лекарственного препарата в рамках исследования "доза - эффект" может позволить описать зависимость "концентрация - эффект". Коррекция экспозиции лекарственного препарата может быть осуществлена по результатам надежных данных о приверженности пациента к применению лекарственного препарата. Во всех указанных случаях всегда необходимо учитывать искажающие эффекты, то есть наличие факторов, одновременно искажающих пересчитанную дозу и эффект концентрацию в крови и эффект, или приверженность пациента к лекарственному препарату и эффект этого лекарственного препарата и т.д.
67. Данные о зависимости "доза - эффект" необходимо проанализировать на предмет различий в подгруппах, разбитых по таким демографическим характеристикам, как возраст, пол или раса. Для этого необходимо знать о наличии фармакокинетических различий между указанными группами (например, вследствие метаболических различий, различий в телосложении или конституции и т.д.).
68. Несмотря на необходимость наличия данных о зависимости "доза - эффект", регистрация лекарственного препарата осуществляется в первую очередь в зависимости от вида и степени подтвержденной эффективности лекарственного препарата. Недочеты в представленной базе данных о зависимости "доза - эффект" (при их наличии) могут быть устранены в рамках пострегистрационных исследований. Для оценки желаемых фармакологических (терапевтических) эффектов в особых популяциях пациентов, данных о долгосрочном применении, потенциальных лекарственных взаимодействий, взаимодействий "лекарство - заболевание", необходимо представить информативные данные о зависимости "доза - эффект". Предоставление данных о зависимости "доза - эффект" может быть отложено на пострегистрационный период при условии, что лекарственный препарат обладает чрезвычайно высокой эффективностью, необходимостью его срочного внедрения в клиническую практику или очень низкой частотой возникновения токсических эффектов.
