X. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22.12.2020 N 26 "О Руководстве по разработке и производству активных фармацевтических субстанций"

91. Примеры вариантов стратегии контроля качества активных фармацевтических субстанций, приведенные в настоящем разделе включают в себя описание гипотетических ситуаций и используются исключительно для пояснения подходов к разработке стратегии контроля качества активной фармацевтической субстанции. Они не могут использоваться в качестве обоснования выбора той или иной стратегии контроля качества активной фармацевтической субстанции.

Пример 1. Связь показателей исходных материалов
и параметров технологического процесса производства
активной фармацевтической субстанции с критическими
показателями качества активной фармацевтической субстанции,
получаемой путем химического синтеза

В данном примере приведена схема разработки проектного поля для технологического процесса получения активной фармацевтической субстанции на основании ранее полученных данных и основных принципов химического синтеза. Он отражает традиционный и расширенный подход к определению диапазонов параметров, контролирующих образование примеси в результате гидролиза смеси веществ на стадии 5 представленной на рисунке 1 последовательности реакций (данная последовательность реакций также применяется в примере 4).

Рисунок 1. Схема синтеза активной
фармацевтической субстанции

После образования промежуточного продукта F на стадии 5 смесь веществ нагревают с использованием обратного холодильника. Во время нагревания за счет гидролиза промежуточного продукта F образуется примесь ГП в результате гидролиза.

В данном упрощенном примере синтеза это единственная реакция промежуточного продукта F, которая происходит во время нагревания. При планировании технологического процесса были сделаны следующие предположения:

концентрация промежуточного продукта F в смеси веществ остается приблизительно постоянной;

температура нагревания смеси веществ держится на постоянном уровне;

критерий приемлемости для примеси ГП, образующейся в результате гидролиза в промежуточном продукте F равен 0,3% (основан на критических показателях качества активной фармацевтической субстанции и подтвержденной способности последующих стадий удалять примесь);

первоначальное содержание воды в нагреваемой смеси веществ зависит от содержания воды в промежуточном продукте E, которое контролируется с помощью теста "Потеря в массе при высушивании".

Время нагревания смеси веществ и концентрация воды были определены в качестве наиболее важных параметров, влияющих на гидролиз промежуточного продукта F. На основании ранее полученных знаний и оценки рисков остальные потенциальные факторы были признаны несущественными.

Ожидается, что реакция будет протекать в соответствии с кинетикой второго порядка согласно дифференциальному уравнению, описывающему кинетику химической реакции:

где:

[примесь ГП] - концентрация примеси в продукте реакции;

t - время;

k - константа скорости химической реакции;

[H2O] - концентрация воды в смеси веществ;

[F] - концентрация промежуточного продукта F в смеси веществ.

Степени гидролиза промежуточного продукта F со временем нагревания смеси веществ и содержанием воды в промежуточном продукте E характеризует следующий эмпирический график:

Рисунок 2. Степень гидролиза промежуточного продукта F
и образования примеси ГП в процессе нагревания
смеси веществ

Традиционный подход без разработки проектного поля

При традиционном подходе представленные в данном примере сведения по гидролизу используются для выбора подтвержденного диапазона приемлемости по содержанию воды и времени достижения примесью в результате гидролиза критериев приемлемости, равных 0,3%, в промежуточном продукте F, что, как правило, осуществляется путем установления целевого и максимального значения, например:

высушивание промежуточного продукта E, чтобы содержание воды не превышало 1,0%;

целевое время нагревания, равное 1 часу, и максимальное время нагревания, равное 3 часам.

Расширенный подход

Дифференциальное уравнение кинетики 2-го порядка можно проинтегрировать и решить аналитически:

где:

M = [H2O]o / [F]o - отношение начальной концентрации воды и начальной концентрации промежуточного продукта F в смеси;

XF = [X] / [F]o - отношение зависящей от продолжительности нагревания концентрации примеси в результате гидролиза в промежуточном продукте F и начальной концентрации промежуточного продукта F в смеси;

[H2O]o - начальная концентрация воды в смеси;

[F]o - начальная концентрация промежуточного продукта F в смеси;

k - константа скорости химической реакции;

t - время.

Решение этого уравнения относительно времени (t) позволяет вычислить максимально допустимое время нагревания для любой комбинации начального содержания воды и целевого содержания примеси в результате гидролиза (начальная концентрация промежуточного продукта F в нагреваемой смеси будет по существу оставаться одинаковой от серии к серии). Комбинация условий, необходимых для обеспечения содержания примеси в результате гидролиза ниже 0,3% в промежуточном продукте F приведена на рисунке 3. Площадь под линией на графике может быть предложена в качестве проектного поля.

Рисунок 3. Зависимость влияния комбинации условий (времени
нагревания смеси веществ и содержания воды в промежуточном
продукте E) на образование примеси ГП в результате
гидролиза промежуточного продукта F

Несмотря на то, что традиционный и расширенный подходы задают диапазоны содержания воды и времени контроля образования примеси в результате гидролиза, расширенный подход дает большую производственную гибкость.

Пример 2. Использование управления рисками для качества
при управлении жизненным циклом параметров
технологического процесса

Данный пример показывает, как результаты итеративной (многократной) оценки рисков для качества можно использовать для классификации и управления изменениями параметров технологического процесса. Соответствующие параметры для создания проектного поля (пространства проектных параметров) при использовании для очистки Q-анионообменной колонки представлены на рисунке 4. Данный рисунок предназначен исключительно для иллюстративных целей, приведенные параметры не являются исчерпывающими и не применимы ко всем лекарственным средствам, в технологических процессах производства которых используются ионообменная хроматография.

Информация, представленная в регистрационном досье,
лекарственного препарата при его первой подаче

В целях ранжирования параметров процесса производства, основанного на их относительном потенциале оказывать влияние на качество лекарственного средства при изменении диапазонов параметра, можно применить оценку рисков для качества, используя ранее полученные знания и исследования по разработке аналогичных процессов производства. На рисунке 4 показано потенциальное влияние будущих изменений диапазонов параметра на качество, основанное на знаниях и понимании процесса производства в момент подачи документов. В целях установления границ проектного поля для всех параметров с высоким риском (параметры A - F), влияющих на критические показатели качества, были проведены исследования по разработке процесса производства и исследования по взаимодействию. В результате изучения параметров G, H и I в исследованиях по разработке активных фармацевтических субстанций было подтверждено отсутствие их влияния на критические показатели качества в изученных условиях. Изменение диапазонов этих параметров все еще может нести остаточный риск (на основании ранее полученных знаний (ранее полученного значения неопределенности), включая потенциальную чувствительность к масштабированию). На основании документированных ранее полученных знаний параметры J - T были расценены в качестве параметров с низким риском, следовательно, их влияние на показатели качества не ожидается. Ранжирование параметров по результатам оценки рисков для качества можно использовать при обосновании подхода к управлению жизненным циклом лекарственного препарата в целях обеспечения непрерывного совершенствования производственного процесса на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата.

Варианты управления жизненным циклом активной
фармацевтической субстанции

По мере улучшения понимания процесса на протяжении жизненного цикла лекарственного препарата следует заново оценивать риски для качества. Указания по управлению жизненным циклом лекарственного препарата содержатся в фармацевтической системе качества, описанной в главе 3 части III Правил надлежащей производственной практики.

Работа в пределах проектного поля не рассматривается в качестве изменения. Выход за пределы проектного поля рассматривается в качестве изменения, поэтому любое расширение диапазонов для параметров с высоким риском (то есть параметров A - F) вне проектного поля, как правило, служит причиной внесения изменений в регистрационное досье лекарственного препарата.

Заявитель вправе включить в исходное регистрационное досье лекарственного препарата при его первой подаче предложение по управлению определенными будущими изменениями параметров G, H и I на протяжении жизненного цикла лекарственного препарата. Вопрос о расширении диапазонов для параметров с низким риском (J - T) решается преимущественно через фармацевтическую систему качества и не требует одобрения уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена, однако должны приниматься во внимание положения приложения N 19 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения. Если после подачи документов выявляется изменение в ранжировании рисков, в результате чего подобное расширение диапазонов параметра начинает представлять повышенный риск, такое изменение следует надлежащим образом отразить в регистрационном досье лекарственного препарата и представить в уполномоченный орган (экспертную организацию) государства-члена.

Рисунок 4. Ранжирование рисков для параметров процесса
ионной хроматографии

Пример 3. Представление проектного поля для единичной
операции над биотехнологической активной
фармацевтической субстанцией

Данный пример основан на проектном поле для единичной операции очистки активной фармацевтической субстанции (цикл Q-анионообменной колонки для моноклонального антитела в проточном режиме), основывающемся на общем участке допустимых рабочих диапазонов нескольких критических показателей качества. Возможное описание проектного поля, основанного на успешных рабочих диапазонах 3 критических показателей качества и использовании ранее полученных знаний (платформенное производство) при разработке проектного поля (пространства проектных параметров) представлено на рисунке 5. Представленные диапазоны показывают участки на которых возможно успешное производство. Вместе с тем, работа вне пределов этих диапазонов необязательно означает, что активная фармацевтическая субстанция будет иметь неприемлемое качество, но показывает, что эти рабочие условия не были изучены, поэтому качество активной фармацевтической субстанции неизвестно.

Диапазоны очистки от вирусов и белков клетки-хозяина были получены по результатам экспериментирования с несколькими переменными. Успешный рабочий диапазон был определен на основании ранее полученных данных (платформенное производство), которые, в свою очередь, были получены по результатам проведенных исследований с несколькими переменными со схожими препаратами. Успешный рабочий диапазон для белков клетки-хозяина лежит в пределах успешных диапазонов очистки от вирусов и ДНК. На рисунке 5 показано, как проектное поле (пространство проектных параметров) белков клетки-хозяина ограничивает проектное (пространство проектных параметров) поле единичной операции по сравнению с вирусной безопасностью и ДНК. Учет дополнительных входящих переменных, параметров процесса или критических показателей качества может еще больше сузить проектное поле (пространство проектных параметров).

Проектное поле (пространство проектных параметров) действует лишь при соблюдении определенных условий, включая:

должным образом заданные критерии качества входных материалов;

должным образом выбранные критические показатели качества и параметры процесса.

Рисунок 5. Совмещение проектных полей единичных операций
для получения общего проектного поля

Пример 4. Выбор соответствующего исходного материала

В данном примере рассматривается необходимость учета общих принципов, описанных в пунктах 45 - 46 настоящего Руководства, при выборе соответствующего исходного материала, в отличие от применения каждого общего принципа в отдельности. Пример является вымышленным, основывается на линейном синтезе относительно простой молекулы, схема которых представлена на рисунке 1, и не зависит от числа стадий синтеза.

Желаемая стереохимическая конфигурация активной фармацевтической субстанции является результатом синтеза соединения B на стадии 1 из находящегося в обращении на рынке химических веществ ахирального предшественника A и стереоселективного реагента. На стадии 1 также формируется небольшое количество противоположного энантиомера соединения B. После образования обе стереохимические конфигурации сохраняются на последующих стадиях синтеза, поэтому активная фармацевтическая субстанция также содержит небольшое количество своего нежелательного энантиомера в качестве контролируемой примеси. В соответствии с принципом включения в описание процесса производства в разделе 3.2.S.2.2 регистрационного досье только тех стадий производства, которые влияют на профиль примесей активной фармацевтической субстанции, следует сделать вывод, что стадию 1 необходимо описать в разделе 3.2.S.2.2 регистрационного досье, а ахиральный предшественник A следует считать исходным материалом.

Вместе с тем в отношении этого процесса также известно, что все существенные примеси активной фармацевтической субстанции (помимо противоположного энантиомера) возникают на стадиях 4, 5 и 6. Стадии 2 и 3 не оказывают влияния на профиль примесей активной фармацевтической субстанции, а единственным вкладом стадии 1 является энантиомерная примесь. Более того, также известно, что стереоцентр, впервые образующийся на стадии 1, стабилен в производственных условиях на всех последующих стадиях (то есть рацемизации не происходит или она маловероятна) и что имеется подходящая аналитическая методика для измерения количества противоположного энантиомера соединения D. В связи с этим, если соединение D соответствует большинству других общих принципов, описанных в пунктах 45 - 46 настоящего Руководства, в соответствии с принципом, что ранние стадии процесса производства, как правило, меньше влияют на качество активной фармацевтической субстанции по сравнению с более поздними стадиями, в качестве исходного материала вместо A было бы обоснованно выбрать D. В данном примере единственным влиянием стадии 1 является количество энантиомерной примеси в активной фармацевтической субстанции, которую можно альтернативным образом контролировать посредством установления соответствующего предела на количество противоположной энантиомерной примеси в соединении D. Сведения о стадиях 1 - 3 необходимо представить регуляторным органам в целях обоснования такого предложения по контролю качества в соответствии с требованиями уполномоченных органов (экспертных организаций).

Аналогичный аргумент можно привести, если стереоцентр активной фармацевтической субстанции изначально имеется в химической структуре предшественника A, который закупается в качестве исходного сырья, вместо формирования его на стадии 1 химического синтеза.

Пример 5. Резюме контрольных элементов при выборе
критических показателей качества

Данный пример показывает, каким образом определенную часть стратегии контроля активной фармацевтической субстанции можно представить в регистрационном досье в виде резюме в табличной форме, в том числе, каким образом заявитель может представить в регистрационное досье сведения о различных элементах стратегии контроля активной фармацевтической субстанции для их оценки экспертом уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена, в которых описываются и обосновываются подробные элементы стратегии контроля. Табличные резюме стратегии контроля не должны содержать оснований или обоснования контроля, но должны просто отражать местоположение сведений в регистрационном досье.

Существует много вариантов представления таких сведений, два из которых приведены ниже. Таблица 1 более детализирована, чем таблица 2, что отражает диапазон возможностей представления сведений заявителем. Объем сведений, включаемых в табличное резюме стратегии контроля, находится в компетенции заявителя и не связан с видом активной фармацевтической субстанции. Критические показатели качества и контрольные элементы, отраженные в этих таблицах, приведены как примеры и не предназначены для всестороннего описания всех элементов стратегии контроля активной фармацевтической субстанции. Таблицы 1 и 2 не следует рассматривать в качестве шаблонов. Обобщение общей стратегии контроля активной фармацевтической субстанции выполняется в разделе 3.2.S.4.5 регистрационного досье, содержащем обоснование спецификации активной фармацевтической субстанции.

Данные приведенные в таблице 2 основаны на пути синтеза активной фармацевтической субстанции, описанном в примере 1. Контроль содержания энантиомерной примеси основан на схеме решений 5 приложения N 1 к Руководству по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата и позволяет установить контроль хирального качества активной фармацевтической субстанции путем введения пределов для соответствующих исходных материалов или промежуточных продуктов, если они обоснованы исследованиями по разработке активной фармацевтической субстанции. Для применения такого подхода в разделе 3.2.S.2.6 регистрационного досье лекарственного препарата следует представить данные, подтверждающие стабильность стереоцентра молекулы в предлагаемых условиях производства.

В таблице 2 приведена только часть стратегии контроля, которая представляется в момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата в уполномоченный орган (экспертную организацию) государства-члена на экспертизу для последующей регистрации лекарственного препарата и не содержит всех критических показателей качества активной фармацевтической субстанции. В таблице 2 приведены виды контроля некоторых критических показателей качества на стадиях процесса от загрузки исходных веществ до получения активной фармацевтической субстанции. Элементы предлагаемой стратегии контроля, описанные в регистрационном досье, обосновываются заявителем и подлежат экспертизе и одобрению уполномоченным органом (экспертной организацией) государства-члена.

Таблица 1

Пример
возможного резюме стратегии контроля для биотехнологических
активных фармацевтических субстанций

Таблица 2

Пример
возможного резюме стратегии контроля для лекарственных
препаратов, полученных путем химического синтеза

Вид контроля (критический показатель качества активной фармацевтической субстанции, указанный в разделе 3.2.S.2.6 регистрационного досье или предел для активной фармацевтической субстанции)	Внутрипроизводственный контроль (включая внутрипроизводственные испытания и параметры процесса)	Контроль показателей материалов (исходного сырья, исходных материалов, промежуточных продуктов)	Влияние плана процесса производства	Критический показатель качества проверяется при оценке в активной фармацевтической субстанции (включается в ее спецификацию (раздел 3.2.S.4.1 регистрационного досье))
Органическая чистота
Примесь X не более чем 0,15%	проектное поле (пространство проектных параметров) отдельной операции нагревания с обратным холодильником, состоящее из комбинации процентного содержания воды в промежуточном продукте E и времени нагревания с обратным холодильником на этапе 5, в результате которого образуется промежуточный продукт F с содержанием гидролизной примеси 0,30% (раздел 3.2.S.2.2 регистрационного досье)			да/да
Примесь Y не более чем 0,20%	технологические параметры на стадии 4 (раздел 3.2.S.2.2 регистрационного досье) p(H2) > 2 бар и T < 50 °C. Внутрипроизводственное испытание на стадии 4 (раздел 3.2.S.2.4 регистрационного досье). Примесь Y 0,50%			да/да
Любая единичная неидентифицированная примесь не более чем 0,10%		спецификация на исходный материал D (раздел 3.2.S.2.3 регистрационного досье)		да/да
Сумма примесей не более чем 0,50%				да/да
Энантиомерная чистота S-энантиомер не более чем 0,50%		спецификация на исходный материал D (раздел 3.2.S.2.3) S-энантиомер 0,50%	показано, что стереоцентр не подвергается рацемизации (раздел 3.2.S.2.6 регистрационного досье)	нет/нет
Остаточные растворители
Этанол, не более чем 5000 ppm	внутрипроизводственное испытание в ходе сушки после завершающей стадии очистки (раздел 3.2.S.2.4 регистрационного досье), потеря в массе при высушивании < 0,40%		внутрипроизводственные результаты, коррелирующие с результатами испытаний активной фармацевтической субстанции (раздел 3.2.S.2.6 регистрационного досье)	нет/да
Толуол, не более чем 890 ppm	внутрипроизводственное испытание стадии 4 (раздел 3.2.S.2.4 регистрационного досье) < 2000 ppm с помощью газовой хроматографии		подтверждено, что стадии процесса после стадии 4 приводят к удалению толуола, содержание которого становится существенно меньше значения (менее 10%), указанного в руководстве по изучению примесей в лекарственных средствах, и установлению требований к ним в спецификациях (раздел 3.2.S.2.6 регистрационного досье)	нет/нет <*>

--------------------------------

<*> Этот подход может применяться как часть стратегии контроля, если он обоснован соответствующими данными о процессе производства, которые подтверждают правильность плана и контроля процесса производства. В целях проверки удаления растворителя процесс производства следует периодически подвергать оценке в рамках системы качества производителя.