1. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 02.09.2019 N 25 "О Руководстве по доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов"

Вариант 1

15. Если разрабатываемый комбинированный лекарственный препарат содержит соединения, по которым накоплен достаточный опыт их самостоятельного и совместного медицинского применения, исследования безопасности на животных, как правило, не проводятся. Если комбинация действующих веществ содержит соединения тех же классов, что и соединения, входящие в состав хорошо изученных комбинаций, по которым накоплен значительный клинический опыт и между которыми отсутствуют фармакокинетические взаимодействия, дополнительные доклинические исследования могут не проводиться. В этом случае в регистрационном досье комбинированного лекарственного препарата следует представить соответствующие обоснования.

Однако в некоторых случаях проведение определенных доклинических исследований может потребоваться (например, если для комбинации не выполняются условия, предусмотренные руководством по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов, утверждаемым Евразийской экономической комиссией).

Вариант 2

16. В отношении лекарственного препарата, представляющего собой комбинацию зарегистрированных действующих веществ, не одобренную уполномоченными органами (экспертными организациями) государств-членов в качестве комбинированной терапии (даже если данные по безопасности и эффективности отдельных действующих веществ достаточны для осуществления регистрации монокомпонентных лекарственных препаратов), следует рассмотреть ожидаемые и потенциально непредвиденные (нежелательные) взаимодействия этих действующих веществ. При этом под зарегистрированным действующим веществом понимается действующее вещество, входящее в состав зарегистрированного лекарственного препарата. Понятие "зарегистрированный" применяется в отношении как факта регистрации лекарственного препарата с данным действующим веществом, так факта и регистрации условий его применения, включая показания к применению, дозы, режим дозирования, длительность применения, целевые популяции и другие важные клинические характеристики.

Если основанием для фармацевтической разработки комбинации действующих веществ послужили возможные фармакодинамические взаимодействия, следует подтвердить наличие таких взаимодействий экспериментально. Соответствующие доклинические исследования могут использоваться для подтверждения правильности концепции фармацевтической разработки комбинированного лекарственного препарата. Фармакодинамические данные о комбинации действующих веществ могут использоваться при оценке непредвиденных (нежелательных) взаимодействий.

17. При необходимости следует провести доклинические (in vitro или in vivo) или клинические исследования фармакокинетических взаимодействий комбинированного лекарственного препарата. При наличии фармакокинетических данных для отдельных действующих веществ, в достаточной степени охарактеризованных на животных (включая их влияние на профиль индукции и ингибирования ферментов и лекарственные взаимодействия этих действующих веществ), дополнительные отчеты о доклинических фармакокинетических взаимодействиях в регистрационное досье комбинированного лекарственного препарата не включаются.

18. Если основанием для фармацевтической разработки комбинации действующих веществ является фармакокинетическое взаимодействие между действующими веществами, его наличие следует экспериментально подтвердить. Соответствующие доклинические исследования могут использоваться для подтверждения правильности концепции фармацевтической разработки комбинированного лекарственного препарата.

19. Для оценки безопасности комбинированного лекарственного препарата проводятся исследования фармакологической безопасности и токсикологические исследования. Необходимость исследований комбинации действующих веществ зависит от вида ожидаемых взаимодействий между компонентами и диапазона концентраций и системного воздействия (экспозиции), изученных в ранее проведенных исследованиях отдельных компонентов. Если системное воздействие (экспозиция), ожидаемое при применении комбинированного лекарственного препарата, в ранее проведенных исследованиях изучено недостаточно, и если органы-мишени комбинируемых в лекарственном препарате действующих веществ совпадают или эти действующие вещества принадлежат к классу соединений, вызывающих определенные виды токсичности следует провести дополнительные исследования. В целях обеспечения безопасного медицинского применения и выявления потенциальных взаимодействий комбинированных лекарственных препаратов допускается изучать токсикологический профиль комбинации в связующих доклинических исследованиях. В такие связующие исследования, помимо стандартной токсикологической оценки, включаются специальные конечные точки, направленные на изучение вопросов безопасности, обусловленных свойствами (фармакологическими, токсикологическими) отдельных соединений. Если удается достигнуть достаточного системного воздействия (экспозиции), в связующие токсикологические исследования также допускается включить выявленные значимые конечные точки фармакологической безопасности. Кроме того, в зависимости от свойств отдельных компонентов комбинации в регистрационном досье комбинированного лекарственного препарата следует включить отчеты о специальных исследованиях и (или) исследованиях механизма действия (в том числе, выполненных в условиях in vitro) (например, в целях изучения иммунотоксичности или риска развития зависимости).

Вариант 3

20. В отношении новых действующих веществ, разработанных для включения в состав комбинированного лекарственного препарата или применения этих действующих веществ в составе комбинированной терапии, возможны 2 подхода:

выполнение полной программы доклинической разработки комбинированного лекарственного препарата, включающей в себя, в том числе изучение каждого из компонентов как нового действующего вещества, а также дополнительные связующие исследования комбинации, учитывая положения, предусмотренные настоящим Руководством;

выполнение расширенной программы доклинической разработки комбинированного лекарственного препарата с ограниченным комплексом исследований каждого из компонентов как нового действующего вещества.

При выборе любого из указанных подходов в регистрационном досье комбинированного лекарственного препарата следует включить обоснование выбранного варианта фармацевтической разработки и отразить в нем выполнение требований к объему фармацевтической разработки.