2. Обобщение клинической базы данных
2. Обобщение клинической базы данных 
175. В случае заявления о регистрации лекарственного препарата необходимо представить совокупное резюме и синтез всех доказательств относительно безопасности и эффективности лекарственного препарата из всех репортируемых клинических исследований. Резюме можно сопроводить статистическим объединением результатов (при необходимости).
176. В рамках такого резюме возникает ряд специфических статистических задач: описание демографических и клинических особенностей целевой популяции, получавшей лечение во время программы клинических исследований; освещение ключевых аспектов эффективности с помощью рассмотрения результатов соответствующих (обычно контролируемых) клинических исследований и освещения степени, в которой их результаты взаимно подкрепляют или ослабляют друг друга; обобщение сведений о безопасности, доступных из объединенной базы данных всех клинических исследований, результаты которых вносят вклад в заявление о регистрации, и выявление потенциальных проблем для безопасности. Во время планирования программы клинических исследований необходимо уделить особое внимание единообразию формулировок определений и сбора данных измерений, что будет облегчать последующую интерпретацию серий клинических исследований, особенно если измерения могут подвергнуться объединению между исследованиями. Необходимо выбрать и использовать единый словарь для регистрации сведений о лекарственном препарате, медицинском анамнезе и нежелательных явлениях. Почти всегда требуется единое определение первичных и вторичных переменных, оно незаменимо для метаанализа. Способ измерения ключевых переменных эффективности, сроки оценки относительно рандомизации и включения в исследование, работа с нарушениями и отклонениями от протокола и, возможно, определение прогностических факторов - все это должно быть согласованным между отдельными клиническими исследованиями, если только нет обоснованных причин этого не делать.
177. Необходимо подробно описать все статистические процедуры, использованные для объединения данных разных клинических исследований. Необходимо уделить внимание:
возможности привнесения систематических ошибок, связанных с отбором клинических исследований;
однородности результатов разных клинических исследований;
надлежащим моделированием различных источников вариации.
Необходимо оценить чувствительность выводов к статистическим предположениям и вариантам отбора данных.
Данные об эффективности
178. Отдельные клинические исследования всегда должны быть достаточно масштабными, чтобы достичь своих целей. Дополнительные ценные сведения можно также получить, объединив ряд клинических исследований, в которых рассматриваются, идентичные ключевые вопросы эффективности лекарственного препарата. Чтобы осуществить сравнение данных об эффективности, основные результаты такого набора исследований необходимо представить в идентичной форме, обычно в виде таблиц или графиков, отразив в первую очередь оценку и доверительные границы. Использование метааналитических методов для объединения указанных оценок часто является полезным дополнением, поскольку оно позволяет получить более точную совокупную оценку величины эффектов вмешательств и обеспечивает полное и всестороннее резюме результатов исследований. В исключительных случаях метаанализ может быть наиболее подходящим (или даже единственно возможным) способом получения достаточного совокупного доказательства эффективности лекарственного препарата с помощью проверки общей гипотезы. При использовании с этой целью метаанализ должен иметь свой собственный проспективно созданный протокол.
Данные о безопасности лекарственного препарата
179. При обобщении данных о безопасности лекарственного препарата важно тщательно изучить базу данных о безопасности на предмет наличия любых признаков потенциальной токсичности и отслеживать в дальнейшем любые ее признаки с помощью соответствующей подтверждающей модели наблюдений. Объединение данных о безопасности по всему объему применения (экспозиции) лекарственного препарата у человека является важным источником сведений, поскольку больший размер выборки данных о безопасности лекарственного препарата позволяет повысить шанс обнаружения более редких нежелательных явлений и, оценки их приблизительной частоты. Вместе с тем из-за отсутствия группы компаратора данные о частоте из такой базы данных сложно поддаются оценке, поэтому данные сравнительных исследований имеют особую ценность для преодоления этого затруднения. Результаты исследований, в которых используется один и тот же компаратор (плацебо или определенный активный компаратор), необходимо объединить и представить отдельно по каждому компаратору, обеспечивающему достаточные данные.
180. Необходимо сообщать обо всех признаках потенциальной токсичности, обнаруживаемых при изучении данных о безопасности лекарственного препарата. При оценке правдоподобия таких потенциальных нежелательных реакций необходимо учитывать проблему множественности, возникающую в связи с многочисленными сравнениями. При оценке данных о безопасности лекарственного препарата необходимо также надлежащим образом использовать методы анализа выживаемости с целью получения потенциальной связи частоты нежелательных явлений с продолжительностью экспозиции и (или) последующего наблюдения. Чтобы обеспечить надлежащую оценку соотношения "польза - риск", необходимо соответствующим образом количественно оценить риски, связанные с выявленными нежелательными реакциями.
