5. Промежуточный анализ и ранняя остановка клинического исследования
5. Промежуточный анализ и ранняя остановка
клинического исследования 
103. Промежуточный анализ - это анализ, направленный на сравнение групп вмешательств с точки зрения эффективности (безопасности) в любое время до официального завершения исследования. Поскольку число, методы и последствия таких сравнений влияют на интерпретацию исследования, промежуточный анализ (промежуточные анализы) необходимо заранее тщательно спланировать и описать в протоколе исследования. Особые обстоятельства могут потребовать проведения промежуточного анализа, не предусмотренного в начале исследования. В подобных случаях поправку к протоколу, описывающую промежуточный анализ, необходимо внести до получения неослепленного доступа к данным о сравнении вмешательств. Если промежуточный анализ планируется для того, чтобы принять решение, прекращать исследование или нет, следует применять групповой последовательный дизайн, в котором в качестве правил используются схемы статистического мониторинга.
104. Цель проведения подобного промежуточного анализа состоит в ранней остановке исследования в случае, если превосходство исследуемого вмешательства однозначно установлено либо если подтверждение значимой разницы между вмешательствами стало маловероятным, или если проявились неприемлемые нежелательные реакции. В целом критерии (границы) для раннего прекращения исследования по причине, связанной с эффективностью, требуют больше доказательств (то есть являются более консервативными), чем критерии (границы) для мониторинга безопасности. Если дизайн исследования и цель мониторинга предусматривают несколько конечных точек, то этот аспект множественных сравнений также следует учитывать при планировании статистической обработки и анализе результатов.
105. Протокол клинического исследования должен описывать график проведения промежуточных анализов или по меньшей мере обоснования, которые будут определять его составление (например, применение гибких подходов использования функции расходования величины альфа). Более подробные сведения допускается представить в поправке к протоколу клинического исследования перед началом первого промежуточного анализа. Правила остановки исследования и их характеристики необходимо четко описать в протоколе клинического исследования или поправках к нему. Необходимо также оценить возможное влияние ранней остановки исследования на анализ других важных переменных. Все это должно быть описано или одобрено независимым комитетом по мониторингу данных (если он сформирован в рамках клинического исследования).
106. Отклонения от запланированной процедуры всегда несут риск того, что результаты клинического исследования окажутся не валидными. Если возникает необходимость изменения процедуры клинического исследования, все последующие изменения статистических процедур необходимо при первой возможности описать в поправке к протоколу клинического исследования, особенно в части информации о влиянии на анализ и выводы, к которым могут привести подобные изменения. Выбранные процедуры должны всегда обеспечивать контроль совокупной вероятности ошибки I рода.
107. Осуществление промежуточного анализа должно быть полностью конфиденциальным процессом, поскольку потенциально затрагиваются неослепленные данные и результаты клинического исследования. Все работники, задействованные в проведении клинического исследования, должны оставаться ослепленными в отношении результатов подобных анализов, поскольку появляется возможность изменения их отношения к клиническому исследованию, что приведет к изменению характеристик привлекаемых субъектов исследования или систематических ошибок при сравнении вмешательств. Этот принцип можно применять ко всему исследовательскому персоналу и персоналу, нанятому спонсором, за исключением лиц, непосредственно вовлеченных в выполнение промежуточного анализа. Исследователей необходимо информировать лишь о решении продолжить или прекратить клиническое исследование либо о внесении изменений в процедуры исследования.
108. Большинство клинических исследований, направленных на обоснование эффективности (безопасности) исследуемого лекарственного препарата, должны продолжаться до завершения набора всего запланированного размера выборки. Клинические исследования подлежат ранней остановке только по этическим причинам или если их запланированная мощность более не считается приемлемой. Вместе с тем планы разработки лекарственного препарата предусматривают необходимость доступа спонсора к сравнительным данным о вмешательствах по различным причинам (например, в связи с планированием других исследований). Только часть клинических исследований будет предусматривать изучение серьезных угрожающих жизни исходов или смертности, для чего из этических соображений может потребоваться последовательный мониторинг накапливающихся сравнительных данных о вмешательствах. В любой из указанных ситуаций протокол исследования или поправки к нему до неослепленного доступа к сравнительным данным о вмешательствах должны содержать планы промежуточного статистического анализа, чтобы описать способ обращения с потенциально привносимыми статистическими и операционными систематическими ошибками.
109. Во многих клинических исследованиях лекарственных препаратов, особенно оказывающих большое влияние на здоровье населения, ответственность за мониторинг сравнений исходов эффективности (безопасности) необходимо возложить на внешнюю независимую группу (независимый комитет по мониторингу данных, совет по мониторингу данных и безопасности или комитет по мониторингу данных), обязанности которых необходимо четко описать в протоколе клинического исследования.
110. Если спонсор берет на себя функцию ведения мониторинга сравнений эффективности (безопасности) и следовательно имеет доступ к неослепленным сравнительным сведениям, необходимо особо тщательно подойти к защите целостности исследования, а также к управлению сведениями и ограничению их распространения. Спонсор обязан обеспечить организацию деятельности независимого комитета по мониторингу данных в соответствии с документированными стандартными операционными процедурами, а также ведение протоколов заседаний, содержащих информацию о принятых решениях, включая записи промежуточных результатов.
111. Следует избегать проведения ненадлежащим образом спланированного промежуточного анализа (в том числе с последующей ранней остановкой исследования) по причине возможной дискредитации результатов клинического исследования и снижения надежности сделанных выводов.
112. Если проведен незапланированный промежуточный анализ, в отчете о клиническом исследовании следует объяснить необходимость его проведения, степень снятия ослепления, дать оценку потенциальной величины привнесенных систематических ошибок и влияния незапланированного анализа на интерпретацию результатов всего исследования.
