Приложение 2. ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В РАМКАХ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

1. Фармакодинамические исследования у здоровых добровольцев или пациентов могут быть использованы для установления эквивалентности между двумя лекарственными препаратами в случае, если фармакокинетический подход не применим. Исследование фармакодинамической эквивалентности может понадобиться, когда количественное определение содержания действующего вещества и (или) метаболитов в плазме или моче не может быть проведено с достаточной чувствительностью и прецизионностью. Кроме того, фармакодинамические исследования эквивалентности у человека необходимы, если измерение концентраций действующего вещества не может быть использовано в качестве суррогатных конечных точек для подтверждения эффективности и безопасности конкретного лекарственного препарата, например, для лекарственного препарата, оказывающего местное действие. Вместе с тем исследования местной доступности, основанные на фармакокинетических исследованиях, проведенные отдельно либо совместно с исследованиями растворения in vitro, могут рассматриваться в качестве суррогатных конечных точек для подтверждения эквивалентности с точки зрения биофармацевтического качества и высвобождения в месте действия для некоторых лекарственных препаратов, оказывающих местное действие. Кроме того, исследования биоэквивалентности также необходимы, чтобы подтвердить эквивалентность системной экспозиции (AUC) лекарственных препаратов при изучении системной безопасности.

2. Фармакодинимические исследования не рекомендованы в отношении лекарственных препаратов, действующее вещество которых проникает в системный кровоток. При этом для оценки системной экспозиции и установления биоэквивалентности можно использовать фармакокинетический подход. Это обусловлено тем, что фармакодинамические и клинические конечные точки характеризуются более низкой чувствительностью к выявлению разницы между лекарственными препаратами в отношении их биофармацевтических свойств, высвобождения и абсорбции. Поскольку кривые зависимости "доза - эффект" для фармакодинамических и клинических конечных точек обычно более пологие, чем соответствующие кривые зависимости фармакокинетических параметров от дозы, необходимо доказать достаточную аналитическую чувствительность исследования, то есть способность различать реакцию, полученную при применении разных доз. Важно проводить сравнения в дозах, вызывающих наиболее значимую реакцию, для определения которых может потребоваться проведение пилотного исследования. Фармакодинамические показатели имеют всегда большую вариабельность, чем фармакокинетические данные. Фармакодинамические показатели часто подвержены значительному влиянию эффекта плацебо, который добавляется к вариабельности и сложному дизайну исследования. В результате может потребоваться набор большого числа пациентов для достижения достаточной статистической мощности. В сравнительные фармакодинамические исследования следует включать группу плацебо (третья группа).

3. При планировании, проведении и оценке результатов исследования должны соблюдаться следующие требования:

а) измеряемая реакция должна представлять собой фармакологический эффект, характеризующий эффективность и (или) безопасность лекарственного препарата;

б) методика оценки фармакологического эффекта должна быть валидирована с точки зрения правильности, прецизионности, воспроизводимости и специфичности;

в) исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат не должны вызывать максимальную реакцию в ходе исследования, поскольку может оказаться невозможным выявить различия между действующими веществами, применяемыми в дозах, которые вызывают эффекты, близкие к максимальным или максимальные, при этом изучение зависимости "доза - эффект" может быть необходимой частью такого исследования;

г) реакция должна измеряться количественно, предпочтительно двойным слепым методом и результаты должны регистрироваться с помощью подходящего оборудования, позволяющего воспроизводить и регистрировать результаты повторяющихся измерений, чтобы обеспечить фиксацию (документирование) фармакодинамических эффектов, которые заменяют измерения концентрации в плазме. Если такие измерения невозможны, можно провести регистрацию по валидированным оценочным шкалам. Если данные ограничены качественными показателями (категориальными данными), требуется выполнение специального статистического анализа;

д) субъекты, не реагирующие на лекарственный препарат, должны быть исключены из исследования после предварительного скрининга, и в протоколе должны быть указаны критерии, по которым идентифицируются реагирующие и нереагирующие субъекты;

е) в дизайне исследования должны быть учтены лежащая в основе патология и анамнез болезни и приведена информация о воспроизводимости исходных условий;

ж) следует использовать перекрестный дизайн, однако, если он не пригоден, можно использовать параллельный дизайн. Отмывочный период между периодами применения препарата должен составлять не менее 5 периодов полуисчезновения острого фармакологического эффекта. Продолжительность измерения острого фармакологического эффекта должна составлять не менее 3 периодов полуисчезновения острого фармакологического эффекта.

4. Для воспроизведенного лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата принципы формирования выборки должны оставаться такими же, как описано в разделе 3 части III Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией.

5. В исследованиях, в которых регистрируют непрерывные переменные, изменение интенсивности действия лекарственного препарата, наблюдаемое в течение некоторого промежутка времени, может быть описано таким же образом, что и в исследовании для измерения концентрации действующего вещества в плазме. Можно вывести параметры, описывающие площадь под кривой "эффект - время" (AUEC), максимальную реакцию и время, когда происходит эта реакция.

6. Сравнение воспроизведенного лекарственного препарата и референтного препарата может быть выполнено путем:

проведения анализа дозовой зависимости или относительной активности, которая определяется как отношение активности исследуемого лекарственного препарата к активности референтного лекарственного препарата;

проведения анализа зависимости эффекта, который состоит из подтверждения эквивалентности (как минимум для 2 уровней доз) по фармакодинамической конечной точке.

Минимальным требованием для любого из указанных способов является оценка чувствительности. Для оценки чувствительности необходимо изучить не менее двух ненулевых уровней доз, при этом необходимо продемонстрировать, что один уровень превосходит другой. В связи с этим при отсутствии должного обоснования необходимо изучить более одной дозы обоих лекарственных препаратов. Важно, чтобы были изучены дозы, расположенные в верхней части кривой "доза - эффект". Дозы, находящиеся на нижних участках кривой, могут быть неубедительными для подтверждения эквивалентности, так как могут являться субтерапевтическими. В равной степени доза, расположенная на вершине кривой, может оказывать равнозначный эффект по сравнению с более высокими дозами, что также не может служить подтверждением эквивалентности.

Необходимо представить результаты с использованием обоих подходов. В обоих случаях для подтверждения эквивалентности полученные доверительные интервалы фармакодинамических параметров исследуемого и референтного лекарственного препарата должны быть расположены в пределах выбранных границ эквивалентности. Для относительной активности необходимо рассчитать 90% доверительные интервалы (как и в исследованиях биоэквивалентности), в то время как 95% доверительные интервалы рассчитываются для анализа зависимости эффекта.

Допустимый диапазон, который применяется в фармакокинетических исследованиях, в данном случае может быть неприменим. Для обоих подходов выбранный диапазон эквивалентности должен быть предусмотрен и тщательно обоснован в протоколе исследования.

7. Отчет о проведении фармакодинамического исследования эквивалентности составляется в соответствии с требованиями приложения N 7 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией с учетом особенностей фармакодинамических исследований.