11. Лекарственные препараты с высокой вариабельностью
105. Если внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетического параметра превышает 30%, такие лекарственные препараты признаются высоко вариабельными. Если заявитель считает, что лекарственный препарат может обладать высокой вариабельностью по скорости и (или) степени абсорбции, рекомендуется проводить исследования с повторным (репликативным) перекрестным дизайном.
106. Лекарственные препараты с высокой вариабельностью, для которых большее различие в Cmax считается клинически незначимым (подтвержденное строгим клиническим обоснованием), ее оценка может осуществляться на основании расширенных интервалов. В этом случае критерий приемлемости для Cmax может быть расширен до 69,84 - 143,19%. В целях расширения критерия приемлемости дизайн исследования биоэквивалентности должен быть повторным и в нем необходимо подтвердить, что вариабельность Cmax референтного лекарственного препарата в исследовании действительно превышает 30%. Заявитель должен доказать, что вычисленная внутрииндивидуальная вариабельность достоверна, а не обусловлена выбросами. Возможность расширения допустимого интервала необходимо заранее оговорить в протоколе исследования.
107. Определение степени расширения интервала основано на внутрииндивидуальной вариабельности, полученной по результатам исследования биоэквивалентности с использованием метода биоэквивалентности в среднем с масштабированием (scaled average bioequivalence) согласно формуле:
где:
U - верхняя граница интервала приемлемости;
L - нижняя граница интервала приемлемости;
k - регуляторная константа, принятая за 0,760;
SWR - внутрииндивидуальное стандартное отклонение логарифмически преобразованных значений Cmax лекарственного препарата сравнения.
108. В приведенной таблице представлены границы интервалов признания биоэквивалентности, рассчитанные на основании описанной в пункте 107 настоящих Правил методологии в зависимости от различной степени вариабельности фармакокинетических параметров лекарственного препарата.
|
Внутрииндивидуальный CV (%) <*>
|
Нижняя граница
|
Верхняя граница
|
|
30
|
80,00
|
125,00
|
|
35
|
77,23
|
129,48
|
|
40
|
74,62
|
134,02
|
|
45
|
72,15
|
138,59
|
|
|
69,84
|
143,19
|
--------------------------------
Примечание: <*>
109. Отношение геометрических средних фармакокинетических параметров должно находиться в пределах 80,00 - 125,00%.
Расширение приемлемых границ биодоступности на основании внутрииндивидуальной вариабельности не распространяется на AUC, границы которой вне зависимости от вариабельности должны быть ограничены интервалом 80,00 - 125,00%.
110. При повторном дизайне используют 3-х или 4-х периодную перекрестную схему исследования.