II. Цели токсикокинетики и определяемые фармакокинетические параметры
10. Первичной (основной) целью токсикокинетики является описание системной экспозиции, достигаемой у исследуемых животных, и ее зависимости от величины дозы и характера протекания токсикологического исследования с учетом оценки в соответствии с пунктом 35 настоящего Руководства.
11. Вторичными целями токсикокинетики являются:
установление соотношения экспозиции, достигаемой в токсикологических исследованиях, с токсикологическими данными и оценка значимости указанных данных для клинической безопасности;
дополнительное обоснование выбора видов животных и режима дозирования в доклинических токсикологических исследованиях;
получение сведений, которые вместе с токсикологическими данными помогут спланировать последующие доклинические токсикологические исследования.
12. Указанные цели можно достичь путем определения одного или нескольких фармакокинетических параметров на основе измерений, выполненных в соответствующие временные точки в ходе отдельных исследований. Такими измерениями, как правило, является определение концентрации в плазме (цельной крови или сыворотке) исходного соединения и (или) его метаболита (метаболитов), и их выбор следует осуществлять в индивидуальном порядке. Для оценки экспозиции в токсикокинетических исследованиях наиболее часто используемыми фармакокинетическими параметрами являются AUC, Cmax и C(время) в плазме. Для отдельных соединений экспозицию целесообразнее рассчитывать на основании их несвязанной (с белками плазмы) концентрации. Для отдельных соединений целесообразно использовать измерение иных параметров для оценки экспозиции (например, экскрецию с мочой). При интерпретации токсикокинетических данных также существенную информацию могут представлять производные параметры (например, биодоступность, период полувыведения, фракция несвязанного действующего вещества и объем распределения). Выбор фармакокинетических параметров и временных точек следует осуществлять для каждого соединения в индивидуальном порядке, принимая во внимание указания, приведенные в разделе III настоящего Руководства.
13. Токсикокинетические данные допускается получать от всех особей животных, включенных в токсикологическое исследование, репрезентативных подгрупп, спутниковых групп (с учетом положений подраздела 4 раздела III настоящего Руководства) или в отдельных исследованиях.
14. К токсикологическим исследованиям, в которых используются токсикокинетические данные, относятся исследования токсичности с однократным и повторным (многократным) введением действующего вещества (соединения), исследования репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности. Токсикокинетические данные также могут оказаться важными при оценке последствий предлагаемого изменения клинического пути введения.