1. Выбор исходных материалов для синтетических активных фармацевтических субстанций
45. При определении точки начала процесса производства активной фармацевтической субстанции (то есть при выборе исходных материалов) учитываются следующие общие принципы параметры:
изменения показателей качества исходных материалов и рабочих условий, которые происходят на начальных этапах процесса производства и оказывают меньшее влияние на качество активной фармацевтической субстанции;
зависимость между степенью риска и числом стадий производственного процесса (рассчитывается в конце процесса производства) - является результатом взаимодействия двух факторов: первый касается физических свойств активной фармацевтической субстанции, второй - процесса образования примесей и очистки от них. Физические свойства активной фармацевтической субстанции определяются в ходе заключительной стадии кристаллизации и последующих операций (например, перемалывание, микронизация), которые выполняются в конце процесса производства. Как правило, имеется больше возможностей по удалению примесей, привносимых или образующихся на ранней стадии процесса производства (например, промывка, кристаллизация выделенных промежуточных продуктов), чем примесей, образующих на поздних стадиях процесса производства, поэтому первые с меньшей вероятностью попадут в активную фармацевтическую субстанцию. Вместе с тем в некоторых случаях (например, при синтезе пептидов или олигонуклеотидов в твердой фазе) зависимость между риском и количеством стадий перед завершением процесса производства менее выражена;
уполномоченный орган (экспертная организация) государства-члена оценивает достаточную степень контроля активной фармацевтической субстанции и процесса ее производства, включая соответствующий контроль примесей. Для проведения этой оценки в регистрационном досье лекарственного препарата процесс производства активной фармацевтической субстанции должен быть подробно описан с пояснениями, как в ходе процесса производства образуются примеси, как изменения в процессе производства могут повлиять на их образование, поведение и очистку от примесей и почему предлагаемая стратегия контроля подходит для процесса производства активной фармацевтической субстанции. Это, как правило, подразумевает также описание различных стадий химической трансформации молекул в процессе синтеза активной фармацевтической субстанции;
производственные стадии, влияющие на профиль примесей активной фармацевтической субстанции, как правило, следует включить в процесс производства, описываемый в разделе 3.2.S.2.2 регистрационного досье лекарственного препарата;
каждая ветвь процесса производства активной фармацевтической субстанции (если он носит сходящийся характер) начинается с одного или нескольких исходных материалов. Положения части II Правил надлежащей производственной практики применяются к каждой ветви процесса производства, начиная с первого использования исходного материала. Проведение производственных стадий в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики вместе с надлежащей стратегией контроля обеспечивает качество активной фармацевтической субстанции;
исходный материал должен представлять собой вещество с установленными химическими свойствами и структурой. Неизолированные промежуточные продукты, как правило, не рассматриваются в качестве надлежащих исходных материалов;
исходный материал включается в структуру активной фармацевтической субстанции в качестве ее существенного структурного фрагмента (то есть используется в целях, отличных от применения в качестве реагента, растворителя и другого исходного сырья). Общедоступные химические вещества, используемые для создания солей, эфиров и других простых производных, следует рассматривать в качестве реагентов.
При выборе исходных материалов перечисленные выше принципы следует учитывать в совокупности, а не применять каждый отдельно (совокупный учет всех принципов приведен в примере 4 пункта 91 настоящего Руководства).