3. Установление величин доз для достижения требуемой экспозиции
3. Установление величин доз для достижения
требуемой экспозиции 
19. Установление величин доз в токсикологических исследованиях в значительной степени определяется токсикологическими данными и фармакодинамическими ответами исследуемых видов животных. Вместе с тем на установление величин доз могут влиять следующие токсикокинетические факторы.
Низкие дозы
20. При низкой дозе (предпочтительно нетоксической) следует стремиться к тому, чтобы экспозиция у животных в любом токсикологическом исследовании равнялась или незначительно превышала максимальную ожидаемую экспозицию (или экспозицию, которая будет достигнута) у пациентов. В данном случае под нетоксической дозой (считающейся совпадающей с дозой, не оказывающей явного нежелательного эффекта) понимается доза, при которой отмечается определенный фармакологический ответ, но при этом не проявляются никакие нежелательные эффекты. Несмотря на то, что такое идеальное состояние экспериментальной модели не всегда достижимо и низкие дозы нередко требуют определения на основании токсикологических расчетов, следует определить системную экспозицию.
Промежуточные дозы
21. В зависимости от целей токсикологического исследования экспозиция при промежуточных дозах должна, как правило, представлять соответствующую кратную экспозицию (или ее долю) при низких (высоких) дозах.
Высокие дозы
22. Высокие дозы в токсикологических исследованиях, как правило, определяют на основании токсикологических расчетов. Вместе с тем необходимо оценить экспозицию, достигаемую при используемых дозах.
23. Если токсикологические данные подтверждают, что абсорбция соединения ограничивает экспозицию исходного соединения и (или) его метаболита (метаболитов) (в этом случае необходимо установить, что именно абсорбция является этапом ограничивающим скорость и что ограничения экспозиции введенного вещества не обусловлены повышенным клиренсом), при отсутствии иных дозолимитирующих ограничений (пределы допустимых объемов перорального введения жидкостей животным могут не позволять ввести необходимую дозу для относительно нетоксических соединений, применяемых в форме растворов или суспензий) в качестве высшей используемой дозы необходимо принять наименьшую дозу вещества, обеспечивающую максимальную экспозицию.
24. Если выбранные дозы приводят к нелинейной кинетике соединения, следует подробно изучить и оценить все разновидности токсикологических данных.
Для соединений с нелинейной кинетикой, в результате насыщения процессов клиренса, экспозиция такого соединения может неожиданно возрастать. Повышение экспозиции может также происходить во время исследования соединений, обладающих чрезвычайно длительным периодом полувыведения. Следует уделять особое внимание соединениям, Cmax которых достигает высоких значений в течение относительно короткого времени в интервале дозирования. И наоборот, неожиданно низкая экспозиция может быть обусловлена аутоиндукцией метаболизирующих ферментов.
Вместе с тем нелинейная кинетика соединения необязательно должна приводить к ограничениям дозы в токсикологических исследованиях или отказу от использования полученных данных. В этом случае токсикокинетика может использоваться для оценки зависимости экспозиции от дозы.
