3. Клинические исследования наноколлоидных препаратов железа
3. Клинические исследования наноколлоидных
препаратов железа 
Исследования фармакокинетики наноколлоидных
препаратов железа
53. Фармакокинетику наноколлоидных препаратов железа всегда необходимо сравнивать с фармакокинетикой референтного препарата. Для этого рекомендуется проводить параллельное или перекрестное исследование с однократным введением препаратов. Основными переменными в данном исследовании являются AUC(0-t) и Cmax общего и трансферрин-связанного железа. Поправка на фон рекомендуется для снижения межиндивидуальной вариабельности. Кроме того, могут быть включены прочие значимые конечные точки. Разработка и валидация аналитических методов должны быть направлены на подтверждение отсутствия влияния со стороны процедур пробоподготовки и должны обеспечивать применение методологий верификации соответствия и интерпретируемости всех биоаналитических результатов.
54. Если используется репликативный дизайн, допустимые диапазоны Cmax могут быть расширены согласно Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85. В иных случаях 90%-ный доверительный интервал должен находиться в диапазоне 80,00 - 125,00%. Период отбора образцов должен быть достаточно долгим, чтобы подтвердить, что концентрация железа снижается до исходного уровня. Анализ результатов исследования должен проводиться совместно с анализом результатов испытаний по контролю качества in vitro.
Исследования эффективности и безопасности наноколлоидных
препаратов железа
55. При условии, что совокупность полученных данных (сравнение качества, доклинических данных и данных исследований фармакокинетики с участием человека) подтверждает подобие, дальнейшее исследование терапевтической эквивалентности для подтверждения сравнимой эффективности и безопасности, как правило, не требуется.
56. Различия между референтным и воспроизведенным наноколлоидными препаратами железа, которые могут повлиять на эффективность и безопасность воспроизведенного наноколлоидного препарата железа, являются основанием для отказа уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена в регистрации такого лекарственного препарата.
57. При наличии существенных различий в результатах исследований качества, доклинических исследований и исследований фармакокинетики с участием человека, позволяющих установить отсутствие подобия между референтным и воспроизведенным наноколлоидными препаратами железа, данные, полученные в ходе дальнейших исследований терапевтической эквивалентности, не могут считаться основанием для одобрения уполномоченным органом государства-члена регистрации такого воспроизведенного наноколлоидного препарата железа.
58. При наличии в результатах проведенных исследований незначительных различий между 2 наноколлоидными препаратами железа проведение исследования терапевтической эквивалентности может оказаться необходимым для решения вопроса о влиянии этих различий на эффективность и безопасность препарата.
59. При выборе клинического исследования для подтверждения различий заявитель может обратиться за научной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения.
60. Клинические исследования должны проводиться в течение по меньшей мере 3 месяцев с участием группы пациентов с анемией схожей этиологии (например, пациенты с хронической почечной недостаточностью). В качестве конечных точек клинического исследования должна быть включена оценка:
а) ферритина;
б) насыщения железом трансферрина;
в) гемоглобина;
г) суммарной дозы железа, полученной в ходе исследования;
д) суммарной дозы эритропоэтина, полученной в ходе исследования.
61. Конечные точки безопасности в таком исследовании должны включать в себя оценку безопасности при кратковременном применении, изучение наиболее часто встречающихся нежелательных явлений, а также маркеров, которые могут указывать на наличие нежелательных явлений в профиле безопасности:
а) частота псевдоанафилактических реакций;
б) не связанное с трансферрином (свободное) железо;
в) общая частота нежелательных явлений;
г) маркеры оксидативного стресса и активность свободных радикалов.
Фармаконадзор и план управления рисками для наноколлоидных
препаратов железа
62. Основные проблемы безопасности наноколлоидных препаратов железа связаны с такими нежелательными реакциями, как реакции гиперчувствительности (анафилактические, анафилактоидные), а также с передозировкой железом, ведущей к поражению органов.
63. Частота реакций гиперчувствительности в ходе кратковременного исследования фармакокинетики не отражает истинную частоту данных реакций в ходе пострегистрационных исследований. Особое значение для безопасности имеют реакции гиперчувствительности после внутривенного введения наноколлоидных препаратов железа. В связи с этим дополнительные меры по минимизации рисков должны быть включены в план управления рисками для всех наноколлоидных препаратов железа, включая представление ежегодных сводных отчетов о безопасности.
64. Риск передозировки железом, ведущей к поражению органов, присущ всем наноколлоидным препаратам железа. Риск передозировки железом может быть значительно снижен за счет четкого соблюдения показаний (противопоказаний) к применению и недопущения применения наноколлоидных препаратов железа не по назначению или по ошибочному назначению.
65. План управления рисками для наноколлоидного препарата железа, разработанного на основании референтного лекарственного препарата, должен, как правило, совпадать с планом для референтного препарата в отношении важных идентифицированных и потенциальных рисков и недостающих сведений.
